Cefoperazone-Sulbactam 在腹腔感染及膽道系統感染中的角色

腹腔內感染的定義、分類與臨床挑戰
　　腹腔內感染（Intra-abdominal infection, IAI）是外科醫師在臨床實務中最常處理的疾病之一。儘管過去幾十年間醫療技術與支持療法已有顯著進步，IAI 依然與極高的發病率及死亡率密不可分，對患者的生命安全構成重大威脅。
　　現今IAI 的臨床治療正面臨前所未有的挑戰。隨著全球人口老化與慢性疾病負擔加重，臨床上診斷出IAI 的患者往往伴隨有心血管、肝腎共病或免疫防禦功能受損。更為棘手的是，全球抗藥性細菌與真菌的流行率持續攀升。這類抗藥菌株不僅侷限於醫療照護相關感染，在許多社區獲得性感染中也日益普遍，導致傳統經驗性抗生素治療的有效性出現顯著下滑。因此，在擬訂治療計劃之際，精準地將病患依不同的風險程度進行分群，才能給予有效的治療。被歸類為高風險的患者，通常意味著其治療失敗或死亡的可能性顯著增加。以2017 年美國外科感染學會臨床治療指引的建議，是否為高風險族群，可以來自不同的評估面向[1]。首先，生理功能嚴重受損，例如，符合敗血症或敗血性休克標準的患者，或其急性生理與慢性健康評分系統 II（APACHE II）大於或等於 10 分者。再來，具備多重預後不良因素，如患者具備兩項或以上特定的生理因素，包括：年齡達 70 歲或以上、患有惡性腫瘤、顯著的心血管功能受損、顯著的肝病或肝硬化、顯著的腎臟疾病，以及低白蛋白血症等等，也是一個高風險的指標。其他包含感染源與處置特性及是否為醫療照護相關感染等。如不具有上述風險者，均可歸為低風險族群。相對而言，低風險患者多為社區獲得性感染，如常見的穿孔性闌尾炎。這類患者通常臨床預後良好：死亡率極低，且治療失敗的發生率通常介於 10%至 20% 之間。此外，致病菌群單純，通常不具備多重抗藥性問題。透過這種風險分層，臨床醫師能對高風險患者採取更為積極的監測與廣效性經驗治療，同時避免在低風險患者中過度用藥，從而在個體預後與公眾衛生安全（抗藥性控制）
之間取得平衡。

膽道系統感染 (Biliary Tract Infection)
　　膽道系統感染可以說是臨床上最常見到的一種IAI。其臨床表現從單純的膽絞痛到足以致命的敗血性膽管炎，跨度極大且病情變化迅速。此外，惡性腫瘤相關之膽道感染患者，預後更為嚴峻，住院死亡率可能高達59.8%，這凸顯了針對不同病因進行個體化評估的重要性。根據實證醫學公認的2018 年東京指引（Tokyo Guidelines 2018，TG18），膽道感染的治療高度依賴精準的診斷與嚴重度分級，臨床醫師必須判別患者是屬於僅有疼痛而不具發炎反應的單純型症狀性膽結石，還是已進展至急性膽囊炎、總膽管結石或急性膽管炎等複雜型病徵[2,3]。在治療策略上，感染源控制是成功的關鍵，對於生理徵象穩定的輕度患者，儘早施行腹腔鏡膽囊切除術已是目前的標準做法，也是唯一可以治本的方法；然而，針對高齡、具備多重共病或處於敗血性休克等手術高風險族群，經皮穿肝膽囊及膽管引流術則扮演了至關重要的「橋接」角色，能迅速調降膽囊及膽管壓力並減緩全身性發炎反應，以利下一步進行根除性治療，即膽囊切除手術[4]。然而不論是手術或是引流，都屬於感染源控制，針對任何的感染症，除了有效的感染源控外，抗生素藥物的使用，也是至關重要。唯有在即時的感染源控制，合併有效的抗生素藥物，才能給予病人最好的治療結果。

Cefoperazone-Sulbactam 的基本特性
　　Cefoperazone-Sulbactam 是一種結合了第三代頭孢菌素（Cephalosporin）與β- 內醯胺酶抑制劑（Beta-lactamase inhibitor, BLI）的複方抗生素，在藥理學上展現了協同殺菌作用。這類Beta-lactam/BLI 複方藥物的設計初衷，是為了應對日益嚴峻的細菌演化防衛機制。Cefoperazone 本身具備廣效的抗菌特質，主要透過抑制細菌細胞壁的肽聚糖合成，使其失去結構完整性而溶解死亡。其抗菌譜相當完整，不僅涵蓋了臨床常見的革蘭氏陽性球菌，更對革蘭氏陰性桿菌，尤其是具有高度臨床重要性且治療棘手的綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）展現出優異的殺菌能力。然而，隨著細菌開始廣泛分泌廣效性 β- 內醯胺酶（ESBL）來水解並破壞頭孢菌素，單純使用Cefoperazone 的療效在現代醫療環境中已不足以應付。而這正是Sulbactam介入的關鍵點：它作為一種不可逆的酵素抑制劑，能牢牢結合並中和致病菌產生的多種內醯胺酶，進而扮演「守護者」的角色，防止Cefoperazone 被細菌酵素降解，成功擴展了其在面對多重抗藥菌株時的活性。除了保護作用外，Sulbactam 本身更具備一項與其他抑制劑（如Tazobactam）截然不同的藥理特色，即它對鮑氏不動桿菌（A.baumannii）具有內生性的直接殺菌活性。這項特質使得Cefoperazone-Sulbactam 在台灣各醫學中心的加護病房或處理複雜院內感染時，具備了先天的競爭優勢。

　　在藥物動力學的表現上，此藥物最特別之處在於其獨特的排泄路徑。大多數的頭孢菌素抗生素主要依賴腎臟排除，但Cefoperazone 卻是極少數主要經由膽道系統進行排泄的藥物。數據顯示，約有70% 至80% 的Cefoperazone 會以原型隨膽汁分泌。給藥後約1 至3 小時內，藥物在膽汁中的濃度即可達到峰值，且該濃度最高可達血清濃度的百倍以上[5,6]。這種卓越的膽道穿透力，意味著即使是在膽管受損或部分阻塞的情境下，藥物依然能在感染核心區域形成強大的防禦濃度，這在藥物動力學上，為膽道系統的感染提供了極佳的殺菌穩定性。

腹腔內感染及膽道系統感染在抗生素藥物的選用原則
　　在足夠且適當的感染源控制之後，選擇合適且有效的經驗性抗生素（empiric use）也是治療腹腔內感染重要的一步。根據經驗的累積以及證據醫學的研究方法得到的結果，目前在我們普遍接受的臨床治療指引中，都有完整提出給予臨床醫師參考的藥物選擇。當然，首先一定要先將病患的風險程度進行分級。不論是2017 年美國外科感染學會臨床治療指引，以及針對最常見腹腔內感染，也就是膽道系統感染的治療指引TG18，都在開始進行治療前，給予病患進行嚴重度的分級。唯有精確的了解病患病情的進程，才能給予合適的治療策略。
　　在擬定治療計劃後，針對IAI 的經驗性抗生素治療，早期給藥與廣譜覆蓋是決定預後的關鍵，特別是針對敗血性休克患者。針對此群患者，快速地達到感染源控制及給予抗生素，是唯一的救命方式。抗生素的選擇在此類病患，常需較後線的抗生素。

　　然而，絕大部份腹腔內感染的病患，臨床上多為輕中度。相較於傳統昂貴且複雜的多藥合併療法，現代臨床更傾向使用單一複合抗生素作為首選，其優勢在於能顯著簡化給藥流程，並避免如胺基糖苷類（Aminoglycosides）常見的腎毒性與耳毒性風險，同時能精準覆蓋腸桿菌科、革蘭氏陽性球菌及厭氧菌等常見致病菌。在眾多複合劑中，Cefoperazone-Sulbactam 展現了極佳的戰略優勢。根據美國外科感染學會臨床治療指引及TG18，此藥物可使用於低風險族群的IAI，輕度及中度（Grade I and II）之膽道系統感染。對臨床醫師而言，其最顯著的特性在於卓越的膽道穿透力，藥物在膽汁中的濃度最高可達血清濃度的百倍以上，能於感染核心維持極高的殺菌強度。此外，面對日益普及的廣效性 β- 內醯胺酶抗藥菌株，Sulbactam 不僅能保護Cefoperazone 免受破壞，更對處理難纏的鮑氏不動桿菌具有內生性的直接殺菌活性，這使其在確保臨床療效與落實抗生素管理（Antimicrobial Stewardship）之間取得了理想的平衡。

結語
　　腹腔內感染為臨床上常見的感染症之一，即時的感染源控制及廣效的經驗性抗生素給予，是成功治療的關鍵。Cefoperazone-Sulbactam 這樣的複方組合抗生素，在輕中度的腹內感染治療上，是一個方便有效的選擇。當然，要能達到最佳的治療效果，除了即時治療外，過程中需反覆評估病患對治療的反應，辨認病患是否對於藥物出現不良反應，及追蹤病原菌培養結果，優化個別病患之治療計劃。如此精準地個案化治療流程，才能將臨床治療結果最佳化。

參考文獻
1.Mazuski et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1–76.
2.Yokoe et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholecystitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(1):41–54.
3.Kiriyama et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(1):17–30.
4.Hung et al. Natural Course of Acute Cholecystitis in Patients Treated With Percutaneous Transhepatic Gallbladder Drainage Without Elective Cholecystectomy. J
Gastrointest Surg. 2020;24(4):772–9.
5.Craig WA and Gerber AU. Pharmacokinetics of cefoperazone: a review. Drugs. 1981;22 Suppl 1:35–45.
6.Leung et al. The effect of obstruction on the biliary excretion of cefoperazone and ceftazidime. J Antimicrob Chemother. 1990;25(3):399–406.