Liposomal Amphotericin B- 治療侵入性黴菌感染的新選擇

感染侵入性黴菌的機率不斷增加，尤其是免疫功能不全的病患，例如:接受器官與骨髓移植的病人、接受化學治療的癌症病人、侵入性的醫療檢查及廣效性抗生素使用的病人。根據台灣院內感染監視資訊系統（TNIS）的資料指出，台灣區域級以上醫院加護病房常見之醫療照護相關感染菌種監測Candida species 排名由2005年的第7名上升至2014年的第1名。

傳統Amphotericin B (Amphotericin B deoxycholate)屬於烯類(polyene)抗黴菌劑，於西元1956年被發明。臨床已使用超過50年，目前仍為治療嚴重全身性黴菌感染的標準治療藥劑，主要用於如：麴菌病 (aspergillosis)、隱球菌病(cryptococcosis)、全身性的念珠菌病(candidaemia or invasive candidiasis)、芽生黴菌病(blastomycosis)、孢子絲菌病 (sporotrichosis)、組織胞漿菌病 (histoplasmosis)、白黴菌病(mucormycosis) 及球孢子菌病(coccidiodomycosis)等。Amphotericin B是一種同時含有抑菌或殺菌作用的抗黴菌藥劑。其所產生的藥效主要視其達到累積生物體組織內濃度而定，藥理作用為在黴菌的細胞膜內與固醇 (sterols) 結合而造成細胞膜通透性的改變，導致細胞內成分的流失或細胞產生破裂而造成黴菌細胞死亡，達到治療效果。所以，Amphotericin B依然是治療黴菌感染的主要抗黴菌藥劑，但Amphotericin B的副作用發生率高，因藥物本身的毒性或是投藥後藥物累積劑量過高時，而造成的副作用 (dose-dependent adverse effect)，會導致腎毒性、低血鉀症、低血鎂症與貧血等，因此該藥物在臨床上的使用有許多限制或受質疑。

為使Amphotericin B副作用降低和增加安全性，國外雙層微脂粒結構之Liposomal Amphotericin B研發上市，降低腎毒性、低血鉀症、低血鎂症與貧血等副作用。
微脂粒Amphotericin B 藥物動力學特性(pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters) (表一) ，靜脈給藥後吸收最大值(Cmax (ug/mL))為83 ± 35.2微克/毫升。血漿蛋白結合(protein binding)是在90％以上。分佈大部分分佈於網狀內皮組織，其中在肝和脾組織中濃度最高，在腎組織內濃度較低(表二)。代謝途徑(elimination route)是未知的。

投與微脂粒Amphotericin B後，在給藥間隔（24小時）內測量Amphotericin B 總濃度為基礎，其平均半衰期為8.6 ± 3.1小時。然而，以投與微脂粒Amphotericin B 後一直測到第49天之總Amphotericin B濃度為基礎，其平均半衰期為152小時，這麼長的半衰期可能是組織中一種緩慢再分佈。一般在投與後4天內可達穩定狀態。
傳統Amphotericin B靜脈須緩慢注射給藥，建議注射的時間2至6小時，輸液注射的濃度為0.1mg/mL，每日最大劑量為1.5 mg/kg，要使用5%葡萄糖溶液(5% Dextrose)來稀釋，稀釋液pH值應超過4.2。治療的療程因感染致病黴菌種類、部位及嚴重程度來決定，一般為4至12週，或累積劑量達到1至4克為治療目標。微脂粒Amphotericin B 以靜脈注射投與並配合控制輸注器使用，注射時間約超過120分鐘。應以5%葡萄糖溶液稀釋注射，建議使用另一條靜脈管注射投與。

微脂粒Amphotericin B健保適應症主要用於治療侵入性黴菌感染（invasive fungal infection），且腎功能不全患者。國外研究微脂粒Amphotericin B的適應症包括用來治療麴菌屬、念珠菌屬、或是隱球菌屬類的菌種感染，或是無法用傳統Amphotericin B治癒的病患，或是病患腎功能不全無法耐受所產生的毒性。
除黴菌外，更高劑量微脂粒Amphotericin B用於臨床治療寄生蟲感染，曾成功治療臟器的利時曼氏病(Leishmania infantum) 確定感染或可能感染的病患。對於各適應症其兒童與成人之微脂粒Amphotericin B 建議起始劑量如下(表三)

根據國外研究的資料指出， Amphotericin B最常見的藥物不良反應，包括寒顫、發燒、噁心、嘔吐、頭痛、皮膚潮紅、呼吸困難、低血壓、出汗、心動過速、高血壓、與缺氧及因為靜脈輸注造成的靜脈炎。微脂粒 Amphotericin B比傳統Amphotericin B具有良好的耐受性，比較少發生發冷、高血壓、低血壓、心搏過速、血氧不足、低血鉀症，及各種與降低腎功能有關之不良反應(表四)。
 

結論
儘管傳統Amphotericin B具有其不利的安全性，但傳統Amphotericin B仍然證明是某些侵入性黴菌感染最好和最重要的治療選擇。不幸的是，使用傳統Amphotericin B投藥後，藥物累積劑量過高時，劑量相關腎毒性和輸注相關反應等嚴重副作用發生率高。微脂粒 Amphotericin B和傳統Amphotericin B相比，在某些侵入性黴菌感染的治療儘管沒有表現出卓越的功效和降低死亡率，但微脂粒Amphotericin B顯然提供顯著較少的腎毒性和輸注相關反應副作用，為傳統Amphotericin B更安全的替代治療選擇。