早期乳癌婦女應該使用 雙磷酸鹽類藥物作為輔助治療嗎?

循環的癌細胞可被吸引到骨裡，在那裏他們可以將造血幹細胞置換，而且可以結合至成骨性的壁龕(niches)，而這群擴散出去的惡性細胞可能多年保持靜止的狀態。然後，可以找機會退出細胞休眠的狀態而開始增殖，並且建立在骨頭或其它地方的遠處轉移病灶。所以，乳癌骨轉移的傾向，可能涉及轉移性癌細胞、骨頭和中間的局部微環境之間複雜的相互作用。

正因為雙磷酸鹽類藥物對破骨細胞有顯著的效果，並且會影響T細胞的功能，所以可以有效地作為乳癌的輔助治療，尤其是在預防或延遲骨頭的癌復發。

基於這個原因，加上雙磷酸鹽對於停經期後乳癌因為荷爾蒙治療芳香酶抑制劑所造成雌激素缺乏而不利影響骨骼的部分，也有可靠的證據，所以許多人都迫切想知道雙磷酸鹽對乳癌的治療到底有何影響。

過去在早期乳癌患者是否要使用雙磷酸鹽一直存在著許多的爭議。一些研究提出，雙磷酸鹽改變腫瘤局部組織的微環境，並且具有抗癌作用，可以延緩或預防癌細胞骨轉移的建立。再者，雙磷酸鹽已被清楚地證明，可以減少與乳癌治療有關的骨質損失速率。然而，過去研究針對其是否作為輔助抗癌治療的作用呈現出較為矛盾的結果。

為此早期乳癌試驗者合作團體(EBCTCG)從早期乳癌所有無干擾性的雙磷酸鹽之隨機試驗進行分析。主要探討雙磷酸鹽類對於乳癌的復發、遠處復發和死亡率的影響。其研究結果發表在2015年Lancet雜誌。

共有18766位乳癌病患使用2-5年的雙磷酸鹽類可供分析。停經前或更年期婦女使用雙磷酸鹽類對於降低乳癌的復發、遠處復發和死亡率部分，並沒有幫忙。反觀停經後婦女部分，雙磷酸鹽類則明顯地降低乳癌的復發、遠處轉移，與骨轉移及乳腺癌的死亡率，並且骨折的風險也減少。此項研究認為雙磷酸鹽類藥物的輔助使用，可以有效降低乳癌轉移至骨頭的復發率，提高乳癌患者生存率，但目前此項治療帶來的益處，僅限於當此項治療展開時為停經後的婦女族群。
如何解釋只有屬於停經後婦女族群使用雙磷酸鹽類藥物，才可以有效降低乳癌轉移至骨頭的復發率，提高乳癌患者生存率呢?

目前推測原因如下: 停經後卵巢功能的退化，引起雌激素缺失，而降低骨頭的強度，因而乳癌進展為骨轉移的易感性明顯地增加。此外，雙磷酸鹽類藥物的抗乳癌作用，可能受到通過年齡與雌激素對於局部骨頭微環境相關變化的影響。這點在ABCSG-12(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12)的研究也有類似發現，年輕婦女接受卵巢抑制的荷爾蒙治療，創造了一個人工化的停經後狀態，這時同時導入雙磷酸鹽類藥物的輔助治療，是可以達到類似於停經後婦女使用雙磷酸鹽類藥物的效益。

雙磷酸鹽類藥物的輔助治療，現在已經被證明可以減少停經後乳癌婦女的骨頭轉移、遠端癌症復發和乳癌的死亡率。EBCTCG的此項結果，將足以改變臨床乳癌的照護準則，將有助於繼續提高目前女性乳癌的治療成果。

2015年EBCTCG的此項大型薈萃分析結果是非常重要的。提供了目前針對停經後乳癌婦女的臨床建議使用雙磷酸鹽類藥物的輔助治療如下:clodronate，每天口服1600毫克；或者zoledronic acid，每6個月靜脈輸注4毫克，療程建議為3到5年。治療的最長期限最多為5年。至於何種雙磷酸鹽類藥物效果較好呢?應該還是以含氮基者作用較明顯，也就是zoledronic acid為主流治療藥物。

鑑於目前的數據。我們不建議更長時間的雙磷酸鹽類藥物的給予，因為已經有文獻報導指出，在接受治療骨質疏鬆症的患者使用5年時間後，可能有一些長期使用的安全性問題產生。此外，雙磷酸鹽類藥物也具有保護停經後婦女骨頭健康的額外好處，尤其是在那些接受芳香酶抑制劑之荷爾蒙治療患者。

要特別注意的是zolendronic acid輸注以後，大約有15-20%的病患可能會發生類流行感冒的症狀，例如噁心、嘔吐、疲勞、發燒、關節痛以及肌肉痛，但是症狀通常輕微而且短暫。而且還要注意的是zolendronic acid輸注以後，必須常規監控腎臟的功能。然而在雙磷酸鹽類藥物正式進入臨床治療市場以後，陸續發現有使用者出現顎骨壞死的嚴重副作用，其症狀包括口腔疼痛、腫脹、下嘴唇麻木感覺、牙齦撕裂傷、化膿、口腔內外組織相通、牙齒鬆動等，最典型的症狀則是疼痛與顎骨壞死暴露。
目前雙磷酸鹽類藥物相關的顎骨壞死真正發生的原因機轉並不是完全明瞭，可能跟這種藥物降低血管新生，影響傷口癒合與針對口腔黏膜軟組織的毒性，抑制破骨細胞的作用，間接造成造骨細胞的生成受到影響。另外因為顎骨本身新陳代謝速率較身體其他部位為高，所以雙磷酸鹽藥物的濃度也相對較高，再加上口腔黏膜較薄，容易造成傷口，而且口腔屬於充滿細菌的環境，容易造成二度感染。

一般來說，上下顎骨發生骨頭壞死的比例大約是1:2。大部份的病例報告為多發性骨髓瘤或癌症骨轉移的病患，每個月使用靜脈注射雙磷酸鹽類藥物1次，只有少數報告為使用口服雙磷酸鹽類藥物的患者。使用靜脈注射雙磷酸鹽類藥物的癌症患者，顎骨壞死的機率大約是1~5%。使用口服雙磷酸鹽類藥物的癌症患者，顎骨壞死的機率大約是萬分之一至千分之一。

拔牙或植牙等手術是造成雙磷酸鹽類藥物顎骨壞死的兩項最重要的風險因素。但要注意的是口服雙磷酸鹽類藥物3年以後，顎骨壞死的機率就會大幅度增加。至於每個月使用靜脈注射一次雙磷酸鹽類藥物的癌症患者，顎骨壞死的機率大約在一年之後發生，風險會明顯增加。
預防是避免雙磷酸鹽類藥物相關的顎骨壞死這種惱人後遺症發生的最好方法。而且在開始使用雙磷酸鹽類藥物之前，最好照會牙科或口腔顎面外科做好口腔檢查以及衛教照顧等，包括要徹底清除牙結石與清潔牙齒指導。任何侵入性治療，例如拔牙，應該要在藥物治療之前2~3星期完成。在雙磷酸鹽藥物治療期間，如果需要執行牙科侵入性手術時，應該照會牙科醫師審慎評估，非必要時儘量避免拔牙或者植牙等侵入性處置。

另外，雙磷酸鹽類藥物治療的全部療程當中，病患應該保持良好的口腔衛生，建議至少每六個月定期口腔檢查以及清除牙結石等口腔照顧工作，以減少蛀牙與牙周病的產生，並監測是否已發生顎骨壞死的情形。

目前對於顎骨壞死的治療上，仍然缺乏確定有效的單一方法，所以建議採取保守的控制，一般癒合期約三個月至兩年，治療目標包括患者的衛教、心理建設支持，疼痛以及繼發性感染的控制，並且避免顎骨壞死繼續擴展以及產生新的病變。治療方法來選擇包括使用抗菌漱口水、藥物控制感染及疼痛，有時候給予保守型的手術，用以去除表面發炎壞死的組織，可以暫時緩解患者的不舒服。積極性的作法是去除死骨手術，但是效果常常無法預期，甚至可能造成新的傷害。