Meropenem 與 Imipenem/Cilastatin 的臨床治療與使用時機

Carbapenems是β-lactam（乙內醯胺） 抗生素中的一類，它與傳統β-lactam抗生素的不同主要在於化學結構式中的β-lactam環內第2及第3位置間比Penicillin多了一個不飽和鍵，且β-lactam環中的硫原子也被碳原子所取代，也因而讓此類抗生素不易被β-lactamase所破壞，臨床上常用的此類抗生素包括了Imipenem/Cilastatin、Meropenem 和Ertapenem（圖一），但因Ertapenem對綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）先天就無效，使用範圍會受到限制，以下討論僅就Imipenem/Cilastatin 與 Meropenem為主。
因有這些改變，所以Carbapenems類抗生素可說是目前臨床使用上抗菌範圍最廣效的抗生素，其抗菌範圍包括：
（一）大部份的革蘭氏陽性球菌（Gram positive cocci；GPC）。
（二）革蘭氏陰性桿菌（Gram negative bacilli；GNB），包括常見的綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）與其他多重抗藥性的革蘭氏陰性桿菌。
（三）厭氧菌（Anaerobes），如Bacteroides fragilis。
雖然它抗菌範圍如此的廣大，但是它還是對一些細菌無效，如Oxacillin-resistant Staphylococcus aureus（ORSA）、Oxacillin-resistant Staphylococcus epidermidis（ORSE）、Ampicillin-resistant enterococci、Penicillin-resistant pneumococci、Stenotrophomonas maltophilia。
也因為它的抗菌範圍如此的廣大且治療效果很好，所以常常被拿來當強效抗生素廣泛使用，但是在大量使用後，抗藥性菌株反而被篩選出來，反而成為重要的院內感染菌種之一，因此謹慎的選擇使用抗生素成為目前重要的用藥議題。也因此各相關學會的抗生素使用準則也都做出指引來幫忙臨床醫師做出正確且適當的抗生素選擇，目前Imipenem/Cilastatin及Meropenem建議使用在：
1. Acinetobacter baumannii 感染症。
2.院內多重抗藥性革蘭氏陰性桿菌（如extended-spectrum β-lactamase（ESBL）、Klebsiella pneumonia、Escherichia coli、Proteus mirabilis等）所導致的感染症；另外Meropenem對於Imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa有效。
3. 多重抗藥性革蘭氏陰性桿菌（GNB）所導致的混合感染，如腹腔內感染（intra-abdominal infections；IAIs）、肺炎。

以下我們就依據臨床上肺炎的分類（如社區型肺炎、院內感染型肺炎等）及學會治療指引來做個討論：
（一）社區型肺炎（Community-acquired pneumonia；CAP）：一般不建議選擇Carbapenems來治療社區型肺炎，應選擇較前線抗生素，如沒有綠膿桿菌感染之風險就可選擇Ertapenem，可是一旦是個嚴重的肺炎感染造成呼吸衰竭的病例或有綠膿桿菌或其他多重抗藥性的革蘭氏陰性桿菌的可能（在台灣嚴重肺炎也有可能會有Burkholderia pseudomallei或Acinetobacter baumannii）那就要考慮選擇 Imipenem/Cilastatin或Meropenem。
（二）院內感染型肺炎（Hospital-acquired pneumonia；HAP）、呼吸器相關肺炎（Ventilator-associated pneumonia；VAP）、醫療照護相關肺炎（Healthcare-associated pneumonia；HCAP）因這些肺炎而住院的病人當中，如果症狀比較輕微的當然可選擇前線的抗生素，但是如果有一些危險因子（註一）存在而懷疑由具有潛在抗藥性的菌株所引起，如Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumannii、extended-spectrum β-lactamase producing Klebsiella pneumoniae，就可選用後線的抗生素，如Carbapenem、4th generation Cephalosporins、Piperacillin/Tazobactam等（可依其當地的細菌抗藥性及藥物敏感性做選擇）。如果有Oxacillin-resistant Staphylococcus aureus（ORSA）、Oxacillin-resistant Staphylococcus epidermidis（ORSE）、Ampicillin-resistant enterococci、Penicillin-resistant pneumococci、Stenotrophomonas maltophilia 的可能，需要合併其他有效的抗生素，如Vancomycin、Teicoplanin、Linezolid、Colistin等。

雖然Carbapenem類抗生素如此好用，但還是有些要注意的問題：
1.如對成份有過敏的病人勿使用。
2.針對腎功能不全的病患必須要調整藥物劑量。
3.與使用Sodium Valproate 的病人併用時，會使valproic acid 血中濃度降低，容易引起癲癇再發作，尤其以Imipenem/Cilastatin為要。比起Imipenem，Meropenem有較少癲癇的副作用，可用於細菌性腦膜炎的治療。
4.慎選抗生素使用適應症：原則上應確定細菌對藥物之敏感性，療程應控制在治療疾病所需的最短期間，以避免出現抗藥性菌種。
5.注意副作用：過敏性休克(< 0.1%)、Anaphylaxis；痙攣、意識障礙等中樞神經系統症狀（< 0.1%）；間質性肺炎、pulmonary infiltration with eosinophilia (PIE) syndrome (< 0.1%）；嚴重大腸炎，如偽膜性大腸炎（Pseudomembranous colitis）等（< 0.1%）；腎功能障礙，如急性腎衰竭等（< 0.1%）；肝功能障礙（0.1%~5%)、黃疸（< 0.1%）；Toxic epidermal necrolysis (TEN) or Lyell syndrome (< 0.1%)、Stevens-Johnson syndrome；泛血性白血球減少症(Panleukopenia)、顆粒性白血球缺乏症(Agranulocytopenia)、白血球細胞減少症(Leukopenia)、血小板減少症(Thrombocytopenia)（< 0.1%）；貧血。

  到目前為止，Carbapenems 仍是抗生素的最後防線之一，應保留到最後，留給有抗藥性菌株感染風險的重症病患使用，不應輕易作為經驗性抗生素使用，更不應用來治療社區來源（community-acquired）的感染症，社區來源的感染症應使用其他較前線的抗生素。

一旦病況改善，或有其他專一性更高的抗生素可使用時，就應及早做降階治療（De-escalation），以確保治療效果及抗藥性不會因不當使用而不斷增加。

註一：可能產生抗藥性菌株的危險因子：1.住院超過5天或以上；2.發生肺炎前使用過抗生素治療；3.過去90天曾接受過抗生素治療；4. 多重抗藥菌株盛行率高的醫院；5.過去90天內曾住院2天以上的病人；6.來自安養院或接受血液透析治療的病人；7.有免疫抑制疾病或接受免疫抑制治療的病人；8.家人有多重抗藥菌株感染。