臺灣非傷寒沙門氏菌 感染的抗生素抗藥性變化

　　沙門氏菌 (Salmonella) 是一種人畜共通病原體，嚴重影響全球人類健康。了解其血清型分佈和抗生素抗藥性對於有效的治療及感染控制至關重要1。沙門氏菌的分類裡，只存在人類的傷寒沙門氏菌 (Salmonella. Typhi, S. Typhi) 和副傷寒沙門氏菌 (Salmonella. Paratyphi, S. Paratyphi) A、B 和 C 型，在2017 年估計在全球範圍內引起了 1,430 萬例傷寒和副傷寒病例2。在臺灣，傷寒 (S. Typhi)和副傷寒 (S. Paratyphi) 並不常見，1993 年至2022 年期間傷寒發生率為每10 萬人0.147（0.013-0.346），副傷寒 (S. Paratyphi) 發生率為每10 萬人0.036（0.000-0.084）。
　　另一方面，非傷寒沙門氏菌 (nontyphoidal Salmonella, NTS) 據估計每年導致9,380 萬人患病，其中8,030 萬人透過食源性疾病傳播，導致155,000人死亡3。　

　　NTS 通常會導致自限性腹瀉疾病，也可能導致侵襲性 NTS (invasive NTS, iNTS) 感染。NTS 是美國食源性疾病的主要原因，也是歐洲人畜共通傳染病的第二大常見原因。NTS 疾病在先前臺灣的研究強調了其在食源性疾病和社區獲得性菌血症中的重要性。大約5% 的NTS 感染個體會出現侵襲性疾病，例如菌血症、腦膜炎或化膿性關節炎，這些疾病在小嬰兒或免疫系統受損的患者中尤其常見4。不建議對非嚴重NTS 腹瀉使用抗菌藥物，但建議有嚴重或侵襲性感染風險的人使用抗菌藥物。因此，了解抗菌藥物抗藥性的變化和NTS 的臨床特徵對於安排有效的治療計劃以預防併發症非常重要。

　　沙門氏菌(Salmonella) 中的抗藥性對全球公共衛生構成威脅，並顯著增加死亡率。有研究闡述1，在臺灣，自2002 年以來，多重抗藥性顯著增加，特別是對廣效性頭孢菌素(extended-spectrum cephalosporins, ESC) 和氟喹諾酮類(fluoroquinolone)。同時指出，台灣NTS 分離株的阿奇黴素 (azithromycin) 抗藥性顯著高於美國。在2004 年至2022 年收集的菌株中，超過50％的菌株對磺胺類藥物(sulfamethoxazole) 和四環黴素 (tetracycline) 表現出抗藥性，而20-42.3％的菌株對七種抗生素(ampicillin, nalidixic acid, chloramphenicol, streptomycin, trimethoprim, cotrimoxazole, and colistin) 表現出抗藥性。此外，4.5% 對阿奇黴素(azithromycin) 有抗藥性，6.6-10.8% 對廣效性頭孢菌素(ESC, cefoxitin and/or cefotaxime and/or ceftazidime) 有抗藥性，4.0% 對氟喹諾酮類 (fluoroquinolone)有抗藥性，9.6% 對老虎黴素 (tigecycline) 有抗藥性。2013 年發現一種分離株(S. Infantis) 對carbapenem 具有抗藥性。自2013-2019 至2021-2022 年，阿奇黴素 (azithromycin) 抗藥性從 3.8% 上升至 5.9%，氟喹諾酮類 (fluoroquinolone)抗藥性從 4.8% 飆升至 8.4%，而廣效性頭孢菌素 (ESC, cefotaxime and/orceftazidime) 抗藥性率上升後略有下降。更有研究發現，嬰兒對第三代頭孢菌素 ESC 的抗生素抗藥性在2012-2019 年顯著較高。2013-2019 年和 2004-2010年相比，八種抗生素 (ampicillin, cefoxitin, cefotaxime, ceftazidime, gentamicin, streptomycin, cotrimoxazole, and ciprofloxacin) 的抗藥性較高，四種抗生素(nalidixic acid, chloramphenicol, sulfamethoxazole, and tetracycline) 的抗藥性較低。相較之下，2021-2022 年分離株對阿奇黴素 (azithromycin)、氟喹諾酮類藥物 (fluoroquinolone) 和克痢黴素 (colistin) 顯示出較高的抗藥性，對六種抗生素(ampicillin, nalidixic acid, gentamicin, chloramphenicol, sulfamethoxazole, and tetracycline) 的抗藥性較低。

　　安比西林(ampicillin)、磺胺類藥物 (sulfamethoxazole) 和四環黴素(tetracycline) 的抗藥性在 2013 年達到高峰，然後下降。廣效性頭孢菌素(ESC, cefoxitin and/or cefotaxime and/or ceftazidime) 抗藥性在 2017-2019 年達到峰值，但自 2021 年以來大幅下降。 氟喹諾酮類 (fluoroquinolone) 抗藥性在2018 年上升，2021 年達到峰值，2022 年顯著下降。2013 年至2018 年慶大黴素(gentamicin)抗藥性較高，但自2019 年以來逐漸下降1。

　　在北部某醫學中心小於18 歲的病童身上，也發現NTS 的抗生素敏感性在2012-2019 發生了變化，並且有一些臨床相關的發現。從2012 年到2019 年，對環丙沙星 (ciprofloxacin) 和第三代頭孢菌素 (ceftriaxone) 的抗藥性顯著增加。菌血症表現為入院時持續超過4 天的發燒，全身性發炎反應卻較低。這個研究分析揭示沙門氏菌菌血症與較長的發燒時間和不一致的較低全身性發炎反應密切相關。相較之下，非血液分離株（大部分是本地的）通常比 NTS 菌血症分離株具有更強的抗藥性。沙門氏菌的整體抗菌藥物抗藥性從2012 年的20-30% 增加到2019 年的高達70%。抗藥性比率的增加導致治療指引發生變化。第三代頭孢菌素是目前治療兒童iNTS 感染的首選抗生素。其他研究結果亦顯示臺灣和其他亞洲國家對第三代頭孢菌素抗藥性的出現和蔓延5。

　　美國疾病管制中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 對以下族群使用抗生素治療：(1) 患有嚴重疾病的人。(2) 免疫系統較弱的人，例如因愛滋病毒感染或化療而導致的免疫系統較弱的人。(3)50 歲以上患有心臟病等健康問題的成年人。(4) 嬰兒(12 個月以下的兒童)。(6) 65 歲或以上的成年人。另外，在極少數情況下，感染可能會從腸道擴散到血液或身體的其他部位。這些患者應及時使用抗生素治療。

　　基於以上發現，我們建議臺灣臨床醫師使用第三代頭孢菌素 (cefotaxime and/or ceftazidime and/or ceftriaxone and/or cefoperazone) 對iNTS 進行經驗性治療，並根據藥敏結果確定確切的治療方案。有研究顯示，非iNTS 菌株的整體抗藥性率普遍高於iNTS 菌株。NTS 菌血症患者的血清CRP (C-Reactive Protein, CRP) 顯著低於無NTS 菌血症的患者6。另外，菌血症兒童在入院前會出現較長時間的症狀，例如發燒和腹瀉。因此，在抗生素藥物敏感性出來之前，發燒時間可以當作合理的評估依據4。根據這些結果，我們建議即使在CRP 較高的情況下，不要常規使用抗菌藥物來治療無併發症的NTS 胃腸炎。

參考資料：
1.Liao YS, Lauderdale TL, Chang JH, et al. Epidemiological trends in serotypes distribution and antimicrobial resistance in Salmonella from humans in Taiwan, 2004-2022. IJID Reg 2024; 11: 100372.
2.Typhoid GBD, Paratyphoid C. The global burden of typhoid and paratyphoid fevers: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Infect Dis 2019; 19(4): 369-81.
3.Majowicz SE, Musto J, Scallan E, et al. The global burden of nontyphoidal Salmonella gastroenteritis. Clin Infect Dis 2010; 50(6): 882-9.
4.Chang YJ, Chen YC, Chen NW, et al. Changing Antimicrobial Resistance and Epidemiology of Non-Typhoidal Salmonella Infection inSTaiwanese Children. Front Microbiol 2021; 12: 648008.
5.Lee CM, Lee MS, Yang TL, et al. Clinical features and risk factors associated with bacteremia of nontyphoidal salmonellosis in pediatric patients, 2010-2018. J Formos Med Assoc 2021; 120(1 Pt 1): 196-203.
6.Mughini-Gras L, Pijnacker R, Duijster J, et al. Changing epidemiology of invasive nontyphoid Salmonella infection: a nationwide population-based registry study. Clin Microbiol Infect 2020; 26(7): 941 e9- e14.