Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor 藥物在糖尿病治療之介紹

　　糖尿病位列國人十大死因長達40年之久。近年來台灣因社會型態和飲食文化的改變，造成糖尿病的盛行率呈現增加的趨勢，死亡率已經進展到十大死因的前五名之一。美國ADA糖尿病治療指引指出，嚴格控制血糖能有效地延緩小血管和大血管併發症的發生。傳統的口服降血糖藥Sulfonylureas和Meglitinides類主要是刺激胰臟β細胞分泌胰島素，隨著β細胞的功能和數量逐漸下降，降血糖的效果也會越來越有限，另外也有低血糖的風險。TZDs類可改善身體組織對胰島素的敏感性，低血糖的風險低，但會造成體液滯留，容易導致原有心衰竭的病人急性惡化。一直到2006年Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (簡稱DPP4-inhibitor)上市，改善傳統口服降血糖藥的使用瓶頸。
腸泌胰素(Incretin)
　　1960年，科學家發現，使用口服及注射葡萄糖2種不同的方式讓血中葡萄糖到相同濃度，口服所刺激胰島素分泌的量是注射的4倍左右。這種口服及注射葡萄糖刺激胰島素分泌能力的差異，被稱為腸泌素效應(incretin effect)。後來發現胃腸分泌的胰島素釋放激素(insulinotropic hormones)又稱腸泌胰素，主要包括葡萄糖依賴胰島素釋放激素(glucose-dependent insulinotropic hormones, GIP)及昇糖素肽胜-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)兩種。而GIP和GLP-1一分泌後很快就會被Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)分解。DPP4-inhibitor可以阻斷DPP4酵素降解GLP-1，延長GLP-1促進胰島素分泌而達到降血糖的功能。
　　DPP4-inhibitor的藥理機轉：(A)當營養物質進入腸道時，會使腸道分泌GIP、GLP-1，經過血液循環作用在胰臟，使胰島素分泌增加而達到降血糖的效果，但GIP、GLP-1均會被DPP4水解成無活性的產物。(B)當使用DPP4-inhibitor時，GIP、GLP-1不會被DPP4水解成無活性的產物。(3)
DPP4-inhibitor的種類
　　Sitagliptin，是2006年率先通過美國食品藥物管理局上市的DPP-4抑制劑，此後如雨後春筍般，同屬DPP-4抑制劑的Vildagliptin、Saxagliptin、Linagliptin等，分別在2007、2009與 2011年，先後通過美國FDA或歐洲藥品局核准。這些藥物陸續也進入國內市場。
　　目前上市的DPP-4 inhibitor大部分建議劑量為每日一次，一次一顆（只有Vildagliptin除外）。

DPP4-inhibitor的代謝和排除(2)
　　除了Saxagliptin 以外，所有的 DPP-4 inhibitor 都不是CYP450 受質，也非inducer 或inhibitor，其代謝物都不具顯著活性。Linagliptin 由膽汁排除，其餘的DPP-4 inhibitor 則是由腎臟排除。Sitagliptin 主要透過腎臟而排除，故若用於腎功能不全之患者，其給藥劑量需降低，對於輕中度肝功能降低 (Child-Pugh score 7-9) 之患者不需調整劑量，重度肝功能降低 (Child-Pugh score > 9) 之患者安全性尚未建立。Vildagliptin 不建議使用於肝功能不全的患者，包括治療前ALT 或AST 大於正常值上限3 倍者。Saxagliptin 主要經由細胞色素 P4503A4/5 (CYP3A4/5) 代謝。Saxagliptin 的主要代謝產物也是DPP4 抑制劑，其效價是 Saxagliptin 的一半。因此，強效的CYP3A4/5 抑制劑和誘發物，將改變Saxagliptin 及其活性代謝物的藥動學。Linagliptin 在腎功能或肝功能受損的病人，則無需劑量調整。服用Alogliptin 的病人，有造成致死性和非致死性肝臟衰竭的上市後報告。若發現病人肝臟酵素的升高有臨床意義，且肝功能檢驗持續異常或惡化，應中止投予Alogliptin。肝腎功能不良者使用DPP-4 inhibitor 的劑量調整建議如表一。

療效(1)
　　當用作單一療法時，所有的DPP-4-inhibitor與安慰劑相比，降低HbA1c大約0.6-0.75%。當與Sulfonylurea、TZD和SGLT2合併使用時，可達到降低HbA1c 0.4-0.9%的療效。在腎功能的部分，DPP4-inhibitor對於造成糖尿病相關的腎臟疾病之風險呈現中性的效果。對於腎病高危險群以及先前沒有腎臟疾病的患者，DPP4-inhibitor沒有展現出保護或惡化腎功能的作用。在心臟的部分，DPP4-inhibitor和其他口服降血糖藥合併使用時，不會增加粥狀動脈硬化的風險。然而，Saxagliptin和Alogliptin卻有增加心衰竭住院風險的可能。因此，美國食品藥物管理局(FDA)為這兩個成分增加了有關心衰竭住院風險的警告，也特別建議有發生心衰竭的患者停用此兩種藥物。相較之下，在Sitagliptin和Linaglitpin的相關研究中，DPP4-inhibitor組和安慰劑組之間因心衰竭住院的風險並沒有顯著差異。對於周邊神經和視網膜病變的部份，DPP4-inhibitor的影響因缺乏臨床研究，目前尚不清楚。在低血糖風險和體重增加的部分，DPP4-inhibitor不會影響體重，也不會增加低血糖的風險。
　　慢性高血糖除了會抑制骨生成細胞的作用、骨質生成及礦物化變慢，引起之糖化終產物（advanced glycation end products）結合骨質中的膠原蛋白，也導致骨骼變脆弱，甚至活化發炎激素TNF-α和IL-6，引起慢性發炎並加速骨吸收，最終造成骨質流失。DPP4-inhibitor，特別是Sitagliptin，被發現能改善BMD(bone mineral density)和減少骨折的風險，Vildagliptin對於骨折沒有好或壞的影響，而Saxagliptin對於骨骼的代謝有負面的影響。DPP4-inhibitor對於骨骼代謝的機轉十分複雜，通過DPP4本身的受質(例如GIP、GLP-1等)、DPP-4代謝所產生的peptide(例如Leptin、Ghrelin等)、Vitamin-D相關的路徑來減緩高血糖對骨骼的負面影響。
安全性(2)
　　DPP4-inhibitor常見的副作用包含鼻咽炎、上呼吸道感染以及頭痛等。較少見的副作用關節炎、急性胰臟炎和猛爆性肝炎和大皰性類天皰瘡等。
結論
　　嚴格控制血糖能有效延緩小血管或大血管併發症的發生。DPP4-inhibitor為核准用於第二型糖尿病治療的降血糖藥，在降血糖的療效上有一定的成效，具有不易造成低血糖也不會影響體重的優勢，其中Sitagliptin也被發現有降低骨折風險的好處，是降血糖藥物中一個重要的選擇。

Reference：
1.Up to date
2.各產品仿單
3.Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and diabetes therapy. Frontiers in Bioscience 2008;13: 1753-73
4.Effect of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Bone Metabolism and the Possible Underlying Mechanisms. Front. Pharmacol., 25 July 2017
5.The Journal of Taiwan Pharmacy Vol.29 No.4 Dec.31 2013