癌症病患的侵入性黴菌感染診斷與治療

前言
　　依據一份於Lancet Infectious Disease 發布的統計，每年全球約有600 萬位病患罹患嚴重黴菌感染的病患，其中300 萬位病患因而死亡[1]。癌症病患因須接受易導致白血球低下的化學治療或標靶治療，故處於免疫力相對低下的情況(relatively immunocompromised)，亦是侵入性黴菌感染的好發族群。本文依據新的實證醫學，整理侵入性黴菌感染的診斷與治療，供各位讀者作為參考。
感染來源及菌種
　　癌症病患的皮膚、黏膜、齒齦、鼻竇、膀胱等，均為黴菌的好發區域。當病患因治療導致白血球數目低下時，念珠菌(Candida) 及麴菌屬(Aspergillus) 的感染最為常見，近年來白黴菌(mucormycosis) 的發生率亦上升。細胞性免疫功能不全(cellular immune dysfunction) 的病患，如何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及急性淋巴性白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)，在接受化療及anti-CD20 的抗體製劑後，最有可能出現隱球菌(Cryptococcus neoformans) 感染引致的腦炎及肺炎。身上有導管留置的癌症病患，則容易受念珠菌(Candida) 侵襲[2]。
抗黴菌用藥種類
　　以作用機轉來分類，抗黴菌用藥可分為作用於細胞膜、細胞壁或作用於核甘酸與蛋白質三大類[3]。作用於細胞膜的抗黴菌用藥可分為多烯類(polyene)、azole 類及terbinafine 類；polyene 類如amphotericin B，藉由與黴菌細胞膜上的麥角醇(ergosterol) 結合，於細胞膜上產生通道並改變其通透性，使黴菌細胞無法存活；Azole 類如fluconazole、itraconazole、voriconazole，藉由阻斷羊毛脂醇(lanosterol) 的去甲基化作用(de-methylation)，使麥角醇無法合成，進而改變細胞膜通道性，使細胞死亡；terbinafine 則抑制合成細胞膜麥角醇合成的酵素角鯊烯環氧化酶(squalene epoxidase)，促使黴菌細胞凋亡。作用於細胞壁的抗黴菌用藥為echinocandin 類，如caspofungin 及micafungin，為β-(1,3)-glucan 之合成酶的非競爭性抑制劑，可使黴菌細胞壁受損並死亡。作用於核甘酸或蛋白質的為嘧啶類(pyrimidine) 抗生素，如flucytosine(5-FC)，藥物進入黴菌細胞後，可經由其胞內的胸嘧啶脫氨酶(cytosine aminase) 轉化為flurouracil，干擾黴菌DNA 的合成。

侵入性念珠菌感染(candidiasis) 的診斷及治療
　　若於患者的痰液、尿液、糞便或胸水腹水等引流液其中之一驗出念珠菌，不一定代表其出現全身性念珠菌感染。但若超過3 種非血液檢體均出現同種念珠菌，則出現全身性念珠菌感染之機率極高，且須立即性的治療[4]。口腔黏膜的輕微念珠菌感染，可讓病患使用Nystatin 100,000U/mL 口服懸浮液，每次1cc，每日四次；若感染較嚴重，可考慮口服fluconazole，首日200-400mg 的起始劑量(loading dose) 後，再以每日100-200mg 治療7-14 天。食道的念珠菌感染，則可考慮以fluconazole 每日口服200-400mg，使用14 天，或可考慮micafungin 靜脈注射150 mg，持續14 天。若已於血液培養中發現念珠菌，則建議立即移除懷疑為感染起源的管路，依照美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America, IDSA) 於2016 年修訂的指引[5]，第一線建議使用echinocandin 類的藥物，如anidulafungin 首日起始劑量200mg 一次，之後100 mg 每日一次；或micafungin 100 mg 每日一次；或caspofungin 首日起始劑量70mg，之後50mg 每日一次；以上均需至少2 週的療程。念珠菌血症(candidemia) 的第二線治療則建議採liposomal amphotericin B 3mg/kg 每日1 次。
侵入性麴菌感染(aspergilosis) 的診斷及治療
　　麴菌感染通常以肺部為主，少數白血球過低的病患會發生大血管血栓或全身性感染，須謹慎診斷。依照美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America, IDSA) 於2016 年修訂的指引[6]，除胸腔X 光外，侵入性麴菌感染的診斷可採用血清或支氣管鏡灌洗液的Galactomannan 測試。治療方面，建議於第一線使用Triazoles 類的抗生素，如itraconazole (200-400mg 每日1 次) 或voriconazole ( 首日2 次起始劑量6 mg/kg IV，之後4 mg/kg IV 每日2 次)，第二線可考慮使用liposomal amphotericin B 3mg/kg 每日1 次。

侵入性隱球菌感染(cryptococcus) 的診斷及治療
　　隱球菌感染通常經由呼吸道吸入後進入腦部；90% 的隱球菌腦膜腦炎案例發生於後天免疫不全症候群的病患，症狀為逐步進展的發燒、頭痛、噁心、嘔吐，顱內高壓(increased intracranial pressure, IICP) 等，可造成腦幹脫疝(brainstem herniation)，使患者有生命危險。依照歐洲醫學真菌學協會(European Confederation of Medical Mycology, ECMM)、國際人類和動物真菌學學會(International Society for Human and Animal Mycology, ISHAM) 及美國微生物學會(American Society for Microbiology, ASM) 共同於2024 年修訂的指引[7]，在治療方面，建議於第一線使用Liposomal amphotericin B 3–4 mg/kg 每日一次，同時並用 flucytosine 25 mg/kg 每日四次，並持續兩週，以求最佳療效及減少抗藥性。

預防與感染控制
　　癌症病患易因免疫力低下得到侵入性黴菌感染，故相關醫護團隊須了解黴菌感染之相關危險因子，並採取嚴格的感控措施，以降低院內感染率。隨著感控措施的概念普及，各醫院皆已成立專責感染防治單位進行相關防治工作，據文獻建議，可從定期查核、環境監控及疫情資訊進行相關管理。定期查核可與員工職業衛生連結，以教育訓練方式確保人員安全。環境監控部分，可利用環境管控減少院內感染發生，並定期查核加護病房及各院內單位，以針對缺失進行改正。平時應教育醫護同仁，對於黴菌感染症有所認識並提高警覺，建立相關流程進行演練。若院內爆發黴菌感染的相關疫情，方能使全院同仁迅速反應，完備歸因分析及截斷傳染鏈，進而避免類似事件的發生。
結語
　　對於相對脆弱且極需接受治療的癌症病患，侵襲性黴菌感染不僅可能延誤癌症病患的相關抗癌治療，更可能因而奪走其寶貴的性命。故癌症照護相關團隊應熟習黴菌感染相關知識，自預防性給藥開始，隨時注意各種病患的徵兆及跡象，及時安排確認性的診斷，並進行具實證的經驗性給藥及後續用藥調整，同時做好感控及監測措施，才能全方位將侵襲性黴菌感染的相關風險降低，為癌症病患提供更安全完備的抗癌環境。

參考文獻
[1]Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024 Jul;24(7):e428-e438.
[2]Homei A, Worboys M. Fungal Disease in Britain and the United States 1850–2000: Mycoses and Modernity. Basingstoke (UK): Palgrave Macmillan; 2013.
[3]Antifungal Agents. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 76.
[4]Pappas, P., Lionakis, M., Arendrup, M. et al. Invasive candidiasis. Nat Rev Dis Primers 4, 18026 (2018).
[5]Pappas PG, et al. Executive Summary: Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.
Clin Infect Dis. 2016 Feb 15;62(4):409-17.
[6]Patterson TF, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect
Dis. 2016 Aug 15;63(4):e1-e60.
[7]Christina C Chang, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the
ASM, The Lancet Infectious Diseases, 2024