高血壓用藥與複方之使用

       根據世界衛生組織WHO 在2013 年的統計資料，全世界約有12.8 億人罹患高血壓，大約有46% 的高血壓患者不知道自己有高血壓。高血壓也是全世界premature death（死亡年紀比族群平均死亡年齡低）的最主要原因之一。民國111 年的十大死因統計，高血壓疾病占第七位，然而心臟疾病、腦血管疾病、糖尿病、腎炎、腎病症候群及腎病變，也都是跟高血壓有很大的關聯，也就是說十大死因的其中一半跟高血壓相關，要降低失能跟死亡的人數，良好的血壓控制可以是非常重要的。根據統計，在台灣能達到理想血壓控制的不到四成，而大約有六成的高血壓族群會忘了服藥或是擅自減藥、停藥。
　　根據2022 年發布的台灣高血壓治療指引，高血壓的診斷標準下修為130/80 mmHg。近年大規模治療型研究發現，將血壓降低至130/80 mmHg 可以減少心血管疾病的發生率、死亡率，甚至整體死亡率。在排除續發性高血壓，確認誘發因子之後，除了生活型態改變跟飲食調整之外（限制鹽份攝取；限制酒類攝取；控制體重，理想BMI：20~24.9 Kg/m2；戒煙；調整飲食、多吃蔬果、少油、增加全穀類、堅果類、家禽類、減少紅肉、含糖飲料和甜食；每週5~7 天，每次30 分鐘，規則中度有氧運動，可降低血壓3-11mmHg。太極拳、瑜珈，也都有助於血壓控制），低風險的病人｛無動脈粥狀硬化心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）、或高血壓相關器官損傷（hypertension-mediated organ damage, HMOD），小於三個ASCVD 的危險因子｝應於血壓大於140/90 mmHg 開始藥物治療，其餘高風險的高血壓患者應於血壓大於130/80 mmHg 就要開始接受藥物治療。

第一線的高血壓藥物主要有五大類：
A：ACE-I, angiotensin converting enzyme inhibitor ( 血管張力素轉換酶抑制劑)
A：ARB, angiotensin receptor blocker ( 血管張力素接受體阻斷器)
B：乙型阻斷劑(Beta-blocker)
C：鈣離子通道阻斷劑(CCB)
D：利尿劑(Thiazide diuretic)
　　BMJ 一篇在2003 年分析了354 個randomised trials 的meta-analysis 研究顯示，單一高血壓藥物在標準劑量使用下，收縮壓大約可以下降10 mmHg，舒張壓下降5 mmHg；但在劑量加倍的情況下，大約只會增加20%左右的降壓效果（增加至12/6 mmHg），但產生副作用的機會增加很多，尤其Beta-blocker、CCB、thiazides 類的藥物副作用跟劑量多寡成正相關。反之劑量減半的情況下，副作用也會減半，但是降壓效果只會下降約20%。

       高血壓是多重機轉引起的疾病，針對特定機轉使用的藥物常常會引起其他造成高血壓的機轉代償，造成血壓難以控制在預定的目標。舉例來說，使用CCB 或是利尿劑，會使腎素- 血管收縮素系統（Renin-Angiotensin System; RAS）及交感神經系統的活性上升，如果合併使用ACE-I 或是ARB之類的藥物，抑制RAS 及交感神經的活性，將更能有效的控制血壓。
　　許多臨床研究也發現，合併使用不同機轉的降血壓藥物，可以更有效的達成血壓控制，減少高血壓造成的器官傷害。在SPRINT trial 中，血壓積極控制組平均需要2.8 種的藥物來達成收縮壓121.5mmHg。STEP trial 中，平均需要1.9種的降壓藥物來達成積極控制組收縮壓126.7~121.5mmHg 的目標。一項metaanalysis研究甚至發現，相較於將單一種藥物的劑量加倍，合併使用兩種不同機轉的血壓藥的療效可達到五倍左右。另一項追蹤209,650 個病人的case-control study 發現，在開始治療高血壓的時候就使用兩種不同機轉的藥物，相較於只使用單一藥物的病人，心血管的風險可以降低26%。
　　除了ACE-I 跟ARB 不能併用之外(ALTITUDE study 發現任一種 direct renin inhibitor、ACE-I、ARB 併用的組合會顯著增加高血鉀、低血壓、腎功能下降及心血管併發症發生的機率)，其餘五種第一線藥物的合併使用，在根據病人的臨床狀況考量之下，都可以合理的合併使用，甚至是相同機轉的藥物在特殊狀況下也可以一起使用，例如dihydropyridine(DHP) CCB 及non-DHP CCB 的併用，或是利尿劑thiazides 及loop diuretics 的併用。
　　在藥物總類及數量增加的情況下，常常會影響病人對醫囑的順從性，常常少吃或是搞混藥物的服用時間，接受治療的意願及持續性下降；對醫師來說，也增加處方藥物的不便性，尤其許多病人除了高血壓外，常常合併高血脂、糖尿病、慢性腎臟病等其他慢性病，醫師在診間最常聽到的抱怨之一就是光吃藥就吃飽了。因此為了減少藥物數量（顆數），增加患者的服藥順從性及持續性，方便醫師處方，許多藥廠推出複方單一錠劑(Single-pill combination，SPC)。
　　臨床研究也證實SPC 能夠達成更有效的血壓控制。一項在義大利Lombardy 追蹤44,534 位居民的研究發現，相較於使用單一種藥物進行治療，一開始即使用複方單一錠劑控制血壓的患者，一年內因為心血管疾病住院的發生率會下降21%。加拿大的STITCH trial 發現，將分開組合(free combination) 藥物替換成複方單一錠劑，可以增加20% 的血壓達標率及降低5.4mmHg 的收縮壓。台灣的健保資料庫統計也發現，將藥物整合為複方單一錠劑，在一年內可以增加75% 的醫囑遵從性。
　　2018 年歐洲高血壓指引(European hypertension guidelines) 建議所有的高血壓患者在一開始就接受不同機轉藥物的合併治療，2020 年國際高血壓協會所提出之高血壓治療指引(International Society of Hypertension guidelines) 更提出在高血壓的起始治療可以使用低劑量雙重機轉複方單一錠劑(low dose SPC)。2022年台灣高血壓治療指引建議血壓超過目標血壓20/10mmHg 的病人，起始治療使用不同機轉的藥物合併治療，推薦選用複方單一錠劑(Single-pill combination)；距離目標血壓未超過20/10mmHg 的病人，起始治療使用半量標準劑量的不同機轉藥物合併治療。目前最廣為使用的複方單一錠劑組合之一為Amlodipine與Valsartan 的組合。此類複方降血壓藥的主成份含有Amlodipine 5 毫克及Valsartan 80 或160 毫克。
　　Amlodipine 是目前使用量最大的dihydropyridine(DHP) CCB，可鬆弛動脈血管壁平滑肌，擴張動脈，降低周邊阻力；能夠有效穩定的長時間控制血壓，減少血壓變異度(BP variability)。在一項針對東亞族群，分析了12 個trial的meta-analysis 研究發現，DHP CCB 類的藥物較其他機轉的藥物更能有效的降低日間及夜間的血壓。ALLHAT trial、CAMELOT trial、VALUE trial 及ASCOT trial 都證明了Amlodipine 優異的降血壓能力。2008 年的大型高血壓臨床試驗 ACCOMPLISH 研究結果顯示，ACE-I+C(amlodipine) 相較於ACE-I+D(hydrochlorothiazide, HCTZ) 更能有效預防心血管疾病的發生。Amlodipine 主要的副作用是周邊水腫（通常在高劑量比較容易發生）、心悸、臉部潮紅、牙齦增生及便秘，目前使用上並沒有絕對禁忌症。
　　Valsartan 也是目前最暢銷的ARB 之一。在左心室肥大、心衰竭、糖尿病、蛋白尿、慢性腎臟病的高血壓患者是首選用藥。統計顯示，在第一線的五大類藥物中，這一類藥物也是藥物耐受性最好，治療中斷最少的種類。Valsartan 的絕對禁忌症是腎動脈狹窄的病人，懷孕及哺乳中的婦女也不能使用。在慢性腎臟病第三期以上的病人，剛開始使用的二周內需要監控腎功能及血液中的鉀離子濃度。
　　單用Amlodipine 雖然可以長時間控制血壓，維持血壓穩定，但容易有周邊水腫的副作用，也會使腎素- 血管收縮素系統（Renin-Angiotensin System; RAS）及交感神經系統的活性上升，對心衰竭及慢性腎臟病的效益較低。Valsartan 可以阻斷腎素- 血管收縮素系統，擴張靜脈，消除周邊性水腫，對左心室肥大、心衰竭、蛋白尿、慢性腎臟病患者效益較高。Amlodipine 與Valsartan 的複方錠劑可以長時間維持血壓穩定，互補減少副作用及代償機制的發生，增加患者服藥的意願，方便醫師處方，更方便有效的控制血壓。