玻尿酸關節內注射在膝骨關節炎治療的探討

       骨關節炎是一種普遍的慢性退化性關節疾病，全世界約有7%( 約5.28 億人)的人口受到影響，尤其是隨著全球人口老化，未來預計其盛行率和發病率將持續上升，給醫療體系和患者帶來了巨大的挑戰(1)。這種關節炎是種隨著年紀增長而逐漸惡化的疾病，其主要臨床特徵包括了關節軟骨的磨損、關節滑膜的發炎、骨刺的增生以及關節軟骨下的骨化。它會影響到全身的活動關節，但最主要影響在於受力負擔較大的關節，特別是膝關節。患者會感受到膝關節疼痛，特別是負重行走時，常會造成關節活動功能受限，進而降低工作能力，影響病患的生活品質並增加醫療開支。儘管骨關節炎通常見於老年患者，導致關節畸形、疼痛和功能喪失，進而引起老年患者的殘疾，但最近的研究顯示，在45 至70 歲的人群中，骨關節炎的患病率也不斷增加(2)。可惜的是，雖然膝骨關節炎的發病率很高，但在治療方面尚無完善的解決方案，通常僅是減少膝關節的負擔及疼痛的控制。
　　在膝骨關節炎的治療中，除了傳統的消炎藥物治療外，關節內玻尿酸注射在臨床上也被臨床醫師頻繁使用，自1987-1988 年在日本和義大利獲得批准以來，至今因製造方式不同或是分子量的不同，市面上有許多種品牌的玻尿酸可選擇，然而目前並沒明確的證據顯示某一種製程或是品牌能提供最好的療效。而本文將探討關節內玻尿酸注射在膝骨關節炎治療中的應用、作用機制以及臨床效果，提供更深入的理解和參考。

一、在正常關節液中的作用
　　正常的膝關節液中存在著一種名為玻尿酸的多醣體，這種物質主要由軟骨細胞和滑膜細胞合成，使得關節液保持高液體黏度，有助於在活動中潤滑關節並緩衝受力，同時還能夠減緩發炎反應、保護軟骨基質，以維持軟骨的完整性，從而確保正常的關節功能。
二、膝骨關節炎中玻尿酸的變化
　　在膝骨關節炎的患者中，玻尿酸的濃度和分子量明顯降低，這導致了關節液黏彈性的減少，進而影響了其潤滑和抗發炎功能。具體來說，玻尿酸的高分子量（6,500-10,900 kDa）在膝骨關節炎中解聚為低分子量（2,700-4,500 kDa），這導致關節內滑液的黏彈性降低，進而影響其潤滑和抗發炎功能。因此，玻尿酸的外源性注射的目的是通過補充因退化而流失或減少的玻尿酸，來恢復關節液的濃度和彈性，減輕疼痛、改善關節功能，並減緩疾病進展(3)。

三、關節內玻尿酸注射的治療機轉
　　為了補充由於膝骨關節炎而流失或減少的玻尿酸，臨床上採用了外源性玻尿酸注射的治療方式。玻尿酸通過注射進入膝關節，以恢復關節液的濃度和彈性。這一過程的主要作用機制包括：
1. 恢復潤滑功能：玻尿酸能增加關節液的機械性能及黏稠度，提高潤滑性質，注射後能夠減少軟骨的摩擦，並提高活動的順暢度。
2. 促進軟骨合成：玻尿酸能夠刺激軟骨細胞合成內源性的玻尿酸和蛋白多醣，有助於防止軟骨進一步退化，並促進軟骨的再生。
3. 抑制發炎反應：玻尿酸能夠減少發炎介質（抑制前列腺素E2 和一氧化氮）的產生，抑制炎症反應，進而減輕疼痛和腫脹。
4. 降低疼痛感知：玻尿酸能夠關節內傷害感受器去敏感化，增加疼痛的閾值，降低患者疼痛。
5. 保護軟骨基質：玻尿酸的注射有助於刺激自身玻尿酸的合成，並能減少關節炎軟骨細胞的凋亡，進而維護軟骨的完整性，減緩膝骨關節炎的進展。

四、臨床效果
　　即使關節內注射玻尿酸已成功使用三十多年，但關於其安全性、有效性、注射次數、製劑類型等議題仍存在爭議。雖然有許多臨床研究及動物實驗支持玻尿酸的療效，然而因為缺少高品質的臨床研究證實其有效性，在多個國際協會對於膝骨關節炎治療方案指南中，仍將玻尿酸補充治療列非建議治療。然而在2021 年美國骨科醫學會（AAOS）針對膝骨關節炎的治療指引中對此進行了修正。該指南分析了共有二十八項研究（包含17 項高強度研究）指出高分子交聯玻尿酸在臨床症狀有顯著的改善，因此認為特定患者群體關節內透明質酸注射是有幫助的(4)。對此，玻尿酸的關節補充治療，雖然仍不建議為膝骨關炎的第一線的療法，然而對於藥物治療效果不佳或是無法承受藥物副作用患者，高分子交聯玻尿酸的關節注射仍是安全且有效的治療選擇。
五、安全性和副作用
　　整體而言，玻尿酸注射在膝骨關節炎治療中通常是安全且耐受性良好的，注射相關的不良事件通常是輕微且短暫的，例如：注射部位疼痛或腫脹，但也有罕見的更嚴重不良事件的病例，例如：關節感染或過敏反應。

六、未來展望
　　雖然關節內玻尿酸注射治療在臨床實踐中取得了一定的成功，但其效果仍存在爭議，需要更多高品質的臨床研究來確認。首先，由於臨床上存在眾多玻尿酸產品，這些製劑在來源、結構、分子量、濃度和注射體積方面存在差異，因此有必要進行更多臨床試驗以確定最佳的治療方案，包括最佳的注射週期和頻率。目前的研究顯示，單次高分子量玻尿酸注射和多次低分子量玻尿酸注射在治療效果上相當，但仍需要進一步的研究加以支持(5)。其次，玻尿酸注射與其他治療方法（例如高濃度血小板血漿）的比較以及兩種治療方法的並用，也是當前研究的方向之一。最近的研究顯示，兩種治療的效果相近，而且同時應用可能提供更佳的療效。然而，這仍需要進一步的研究和臨床驗證，以確定最適合患者的治療策略。
結論
　　綜合上述，關節內玻尿酸注射作為膝骨關節炎治療，具有較好的臨床效果和安全性。其作用機制主要包括改善潤滑功能、促進軟骨合成、抑制發炎反應以及保護軟骨基質。在臨床研究顯示，玻尿酸的關節注射能夠顯著減緩疼痛、改善功能，但仍然需要進一步的研究證實最佳的治療方式。單次高分子量玻尿酸關節注射能降低治療頻率，並提供穩定的效療，安全性高、副作用低，可做為膝骨關節炎藥物使用外的輔助治療。

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