器官移植後相關感染症介紹

前言
　　台灣自1987年「人體器官移植條例」頒行即成為亞洲第一個明訂器官移植相關法律之國家，據器官捐贈中心統計資料，2022年共有875位受贈者，除了眼角膜外（n=518），實體器官以腎臟為大宗（n=173），接下來依序為肝臟（n=98）、心臟（n=61）、肺臟（n=28）、胰臟（n=10）、小腸（n=4）等 。醫學的進步帶來器官衰竭病患生存的希望，然而為了抑制移植的排斥反應必須使用免疫抑制劑，使得受贈者易受到各種微生物的威脅，增加伺機性感染發生的機會。免疫抑制劑的使用除了預防排斥反應外，還需保留體內一定的對抗外來微生物作戰的能力，並減少長期的副作用及發生惡性腫瘤的機會。

常見的藥物包括下列幾種 [Nina Singh et al. 2019]：

●皮質類固醇（corticosteroids）
　　俗稱或簡稱類固醇，能廣泛調控免疫反應，但使用上需要注意受贈者體內其他病毒感染的再活化，如巨細胞病毒（CMV; cytomegalovirus）及C型肝炎等。
●抗代謝物（antimetabolites）
　　Azathioprine和 Mycophenolate mofetil (MMF)皆是抑制排斥反應的重要藥物，但MMF相較於azathioprine更能減少器官排斥，現今多半取代azathioprine來使用。
●鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors; CNI）
　　常見藥物為Cyclosporine和Tacrolimus，而Cyclosporine由於其在防止早期排斥並提高移植成功率方面的效果顯著，在器官移植中被廣泛使用，但需注意其腎毒性。另外Tacrolimus藥效更強，且在腎移植及肝移植相關研究顯示相較於環孢素，有著較低的急性排斥及移植失敗（graft loss）比例。

●mTOR分子（mammalian Target of Rapamycin）抑制劑
　　Sirolimus藉由抑制mTOR分子來干擾細胞增殖及細胞間的訊號傳遞，也有抗腫瘤的作用。相比於鈣調磷酸酶抑制（CNI）沒有直接的腎毒性，但會造成高血脂，偶爾會抑制骨髓造血，減緩傷口癒合速度，增加口腔潰瘍風險。有些文獻報告顯示它有較低的移植後巨細胞病毒感染及惡性腫瘤風險。Everolimus是它的衍生物，有著類似的藥效跟副作用。
●生物製劑（biologic agents）
　　主要為Ba s i l i x i mab或結合T 細胞的抗體（如Alemtuzuma b、Thymoglobulin）。雖然不能作為維持療法（maintenance therapy），但依不同的適應症可以預防急性排斥或作為治療急性排斥的誘導治療（induction therapy）。
移植後相關的感染依照移植手術後的天數可以大致區分如下 [Nina Singh et al. 2019]：

●術後30天內
　　這時候主要是術後相關的併發症，包括抗藥性細菌、 呼吸道的病菌，特別是來自於捐贈者器官的病原體。伺機性感染在這個時期相對比較少。
●術後一個月至半年
　　這時是免疫抑制劑作用跟調節的時候，伺機性感染的風險增加。細菌包括結核菌、分枝桿菌、革蘭氏陽性、革蘭氏陰性，甚至土壤中的諾卡氏菌（Nocardia species）都可能造成威脅。各種真菌如念珠菌、麴菌、人類肺囊蟲在此時期雖然比較少見但仍須注意。病毒則以巨細胞病毒（CMV）跟BK病毒及其他呼吸道病毒為主。此時的用藥策略以預防感染為主。
●術後半年以上
　　此時免疫抑制劑的調整趨於穩定，受贈者發生的感染症跟無器官移植者類似，以社區感染為主，如肺炎鏈球菌、李斯特菌等等。須注意的是，一旦為了治療急性排斥而調整皮質類固醇或是使用T細胞消耗劑，則感染風險將大大提高，需視情況動態調整伺機性感染的預防或治療藥物。

下面針對幾個較常見的伺機性感染做介紹
●巨細胞病毒（cytomegalovirus; CMV）
　　巨細胞病毒是一種DNA病毒，一旦感染則會潛伏在骨髓群係（myeloid leanage）細胞中，絕大多數人並沒有任何感染症狀。T細胞因抑制免疫力下降，病毒則開始活躍，常有病毒感染徵兆及肝指數異常。嚴重的個案會侵犯不同器官（如肺部、大腸等等）造成發燒、病毒血症（viremia）等等。 過往研究顯示台灣的巨細胞病毒血清陽性率在九成以上 [S C Lu et al. 1999, Kun-Long Huang et al. 2022]，意味著幾乎所有的受贈者都需要接受valganciclovir這一類抗病毒藥物來預防。
　　雖然台灣血清陽性率高，預防性的藥物一般效果及耐受性良好，也很少產生病毒抗藥性。依照個別情形調整，一般都能穩定控制病毒感染。

●肺囊蟲肺炎
　　肺囊蟲早期被歸為寄生蟲，後來發現有類似真菌的細胞壁結構，目前分類屬於真菌。確切生活史不明、只感染肺部，無法在體外被培養出來。以往HIV治療跟篩檢不發達時，常是病患求診原因之一，在肺部造成浸潤感染及血氧下
降 [UpToDate- Treatment and prevention of Pneumocystis pneumonia in patients without HIV.]。
　　由於廣泛存在於自然界，一旦開始免疫抑制劑的誘導治療，肺囊蟲感染幾乎都會出現，因此每個受贈者都會接受抗肺囊蟲的藥物預防，一般使用Trimethoprim/sulfamethoxazole低劑量作預防，需注意肝腎功能、血球變化、及血鉀。由於不能培養，近年多使用DNA核酸檢測來證實感染。一旦發生則首選Trimethoprim/sulfamethoxazole來治療。
●其他真菌感染
　　真菌是器官移植後重要的感染症之一，包括侵襲性念珠菌症（invasive candidiasis）、麴菌感染（invasive aspergillosis）及隱球菌症（cryptococcosis）等等。依移植的器官及受贈者個別狀況，在篩檢後可能給予抗真菌藥物作預防。以肺移植為例，麴菌是最常見的真菌感染，存在於土壤、植物和室內外的空氣，當吸入這些黴菌孢子時，就可能導致肺部或全身性的感染。因此一般在肺移植後即給予廣效的抗真菌藥物作為預防。而念珠菌屬於酵母菌，通常存在於人體的皮膚、口腔黏膜、上下消化道中，免疫系統被抑制就可能過度生長並侵犯體內器官，這也是器官移植後最常見的真菌感染。診斷上需要微生物培養及組織切片，甚至是影像學檢查及分子診斷的輔助。

結論
　　綜上所述，儘管器官移植受贈者會因為免疫抑制劑甚至是排斥的狀況而受到各種病原體感染的威脅，在移植團隊的監測、篩檢、並投予預防性藥物後，依然能夠保有合理的生活品質及器官功能，這也是團隊的責任及目標。