紫杉醇於乳癌治療的角色

前言
　　目前臨床上紫杉醇類廣用於多項癌症的治療，從最早在1960年代發現的太平洋紫杉醇(Paclitaxel)到1990年代誕生的歐洲紫杉醇(Docetaxel)至今仍為化療配方的骨幹。只是配方隨著時代更迭，從早期的化療配方，到後來出現的標靶加上化療，近年甚至已出現TCHP這樣的雙標靶配方；紫杉醇類的角色的也隨著時代不斷演變中。
紫杉醇在乳癌方面的治療：
　　Paclitaxel在臨床的使用效果使它成為目前治療乳癌最有效藥物之一。紫杉醇最早用來治療轉移性及末期乳癌，單獨使用於轉移性乳癌時，對於未曾化療的病人可以有60%的反應率；若是之前已使用過二線以上的抗癌藥之病人，會有20~48%的效果。
　　如果將小紅莓(Doxorubicin)與Paclitaxel合併使用，則可得到較佳的效果。米蘭癌症研究中心的初期報告指出，對於未曾接受過化療的轉移性乳癌病人，先給予小紅莓靜脈輸注15分鐘及Paclitaxel三小時，結果32位病人中，獲得高達94%的治療成效，其中完全緩解者高達41%。其他醫學研究中心亦陸續將此治療方式用於轉移性乳癌病人，也得到4-8成的成效。
　　由於Paclitaxel在末期乳癌患者都可以有如此好的療效，科學家認為早期乳癌患者在手術後若能及早使用此藥，會比晚期才使用獲益更多，因此許多臨床研究針對這項假設進行驗證。
　　最早美國加州大學舊金山分校的Dr. Henderson，於1998年美國臨床腫瘤學會的年會中報告了CALGB 9344臨床試驗的初步結果，1999年在FDA再做一次追蹤30個月的報告。結果顯示Doxorubicin及Cyclophosphamide(AC)治療4個療程後再加上4個療程Paclitaxel，比僅AC治療4個療程有較好的結果。在此臨床試驗中共3170位停經前、後的婦女皆有淋巴結轉移的乳癌，手術後使用Paclitaxel加上AC治療，可降復發率22%、降死亡率26%。但是這些改善似乎都較集中在荷爾蒙受體陰性的病人。
　　在FNCLCC PACS 01 Trial，1999位乳癌患者皆淋巴結轉移，手術後以Docetaxel加上FEC來治療，比單純使用FEC(皆為 6個療程)可降復發率18%、降死亡率27%。
　　隨著越來越多的研究報告，我們對於藥物的使用方式也陸續改變。在ECOGE1199研究，4950名乳癌患者在手術後接受AC治療四次，後續分別接受Paclitaxel或Docetaxel每周1次共12次或每3周1次，結果顯示Paclitaxel每周1次和Docetaxel每3周1次有較好控制及存活率。
　　目前也有一些臨床上常用的化療組合配方，例如搭配雙標靶用藥以及蒽環類化療藥，而其中一個組合TCHP (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab, and Pertuzumab)，近期也有些學者針對此類組合發表了一些文獻。在TRYPHAENA Trial中，對於HER-2陽性的初期乳癌病患，以有無蒽環類化療藥物為對照，結果顯示以TCHP組合治療的患者，在病理完全反應(pCR)上高達52%，高於另外有使用FEC合併雙標靶的兩組患者。
常見副作用及預防、處置：

1.過敏反應：
　　使用紫杉醇類的藥物有機會出現嚴重的過敏反應，例如低血壓、支氣管痙攣性呼吸困難、血管性水腫及蕁麻疹等，嚴重過敏反應多屬第一型過敏反應(Type I hypersensitivity)，是一種IgE誘導發生大量組織胺(Histamine)的免疫反應。主要是因為製程所使用的溶劑蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)與乙醇(Ethanol)有關，不過隨著將輸注的時間延長以及前置預防性藥物的使用，發生機會已大幅下降至1%-2%。與太平洋紫杉醇相比，歐洲紫杉醇則較容易發生體液滯留的現象，並且跟使用的累積劑量有正相關性，而預先給與皮質類固醇則可減少發生率及降低嚴重度。
2.骨髓抑制：
　　同許多類的化療藥物，紫杉醇類的藥物也會造成骨髓抑制的現象，並且與使用的劑量有正相關性。嗜中性球減少可能會很嚴重並可能導致感染的發生，必要時須輔助使用白血球生長激素(G-CSF)，減少嚴重副作用的發生及程度。
3.神經毒性：
　　與白金類藥物及長春藤鹼相似，紫杉醇類藥物也會造成周邊神經病變，最常見是感覺異常，例如麻木、刺痛或燒灼疼痛感，嚴重的話會遠端肢體無力。預防上，可在化療前15分鐘至結束後15分鐘內使用冰手套、冰腳套冰敷，可使局部血管收縮，減少藥物到末梢循環，進而降低神經毒性及手足症候群；在藥物預防方面，醫界還沒有成功地發展出預防化療引起的周邊神經病變的藥物，但在部分研究中指出，有些藥物有機會降低此副作用的程度：
(1) 麩醯胺酸（L-glutamine）：在正常生理狀況下需求量不大，屬於「非必需胺基酸」，但對於化療或是重大傷病的人，對麩醯胺酸的需求量大增需額外補充。在大腸直腸癌及胃癌的研究中，口服麩醯胺酸具有保護神經之作用。另外有在乳癌治療研究發現，麩醯胺酸可以降低高劑量紫杉醇的周邊神經病變。
(2) 榖胱甘肽(Glutathione)：是體內的抗氧化劑，有保護細胞不受過氧化物的破壞的作用，部份研究中發現榖胱甘肽可降低Cisplatin及Oxaliplatin的神經毒性。
4.掉髮、關節肌肉疼痛：
　　九成以上的患者都會掉髮，雖然不致命，但可能會嚴重影響心理，所幸配戴冰帽可有效降低此副作用，且治療結束後3-6個月還會長出來。而關節肌肉疼痛多為暫時性的，常發生在給藥後2-3天，並於數日內緩解。
結論
　　紫杉醇在於乳癌的治療上，無論是轉移性及末期乳癌，或是淋巴結轉移、淋巴結無轉移但高風險的乳癌患者，合併其他藥物或是單純使用，對於疾病控制或是延長存活期都是有臨床上的效益。