Duloxetine 在臨床上的使用與依據

       Duloxetine的作用機轉為血清素-正腎上腺素重吸收抑制劑 (Serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)來改變腦神經的運作。血清素的神經元主要分布在腦幹的縫核，可以調控痛覺的傳遞、使情緒平穩與調控睡眠；正腎上腺素則可增加專注力與保持清醒。其主要功效在情緒的調節，臨床上用來治療憂鬱症與焦慮等疾病。然而與其他SNRI不同的是，Duloxetine在於治療各種疼痛上也有明顯的效果，可能的機轉在於改變了大腦對於疼痛的感知與減少神經末梢疼痛訊號的回傳，並非透過改善情緒而間接降低疼痛。身為一個神經科醫師，常常需處理因神經病變所造成的疼痛，然而過去所能選擇的藥不多且副作用大，使用Duloxetine便可以避免如抗癲癇藥容易有頭暈無力與嚴重過敏的副作用。目前國內健保使用規範中可以用來治療糖尿病神經病變所引起的疼痛與纖維肌痛症，但使用時務必遵守規範中所要求的條件，定時檢視治療成效並如實呈現於病歷中。

        先來談談糖尿病患者治療過程中必定要面臨糖尿病多發性神經病變(DM polyneuropathy)。其所帶來的不適，往往造成生活上不同程度的困擾，症狀包含四肢麻木、搔癢、冰涼或燒灼感、刺痛或抽痛等，且多數在夜間症狀較嚴重，時常造成失眠、焦慮與情緒低落。當然，沒有經歷過神經痛是無法體會的，以較普遍的蛀牙痛也只能略當比較。三環抗憂鬱劑(Tricyclic Antidepressent, TCA)對這些症狀有一定的療效，但因副作用較大，常常造成患者無法持續服用。在2023年刊登的系統性分析論文中，針對疼痛改善的程度、病人自覺症狀與生活品質、安全性與耐受性分別進行了分析(Wu,cs.et al.2023)。研究發現每日使用Duloxetine 40mg 至120mg都遠優於安慰劑，不同劑量間並沒有顯著差異性，都可以降低30% - 50%疼痛嚴重度，特別是在減少夜間疼痛的部分。病人自覺症狀與生活品質在不同量表評估下也都與安慰劑有顯著差異，顯示Duloxetine明顯改善病人的生活品質。然而在使用上必須注意較常出現噁心與嗜睡副作用，務必在使用前與病人說明清楚。少數研究曾提到可能造成血糖升高與電解質不平衡，除此之外並無其他可能需要住院治療的嚴重副作用。筆者在使用Duloxetine治療病患時所回報的副作用也大多是嗜睡與噁心感，一部分患者在持續服用一段時間後副作用會減少，而驅使患者持續服用的動力也來自於疼痛獲得了改善。
　　再來談到纖維肌痛症。這是一種起因不明的全身性、慢性的疼痛，常常與其他慢性疼痛如頭痛、筋膜炎等並存，然而這樣的共病性並不存在因果關係。中樞神經系統問題如多發性硬化症、巴金森氏症等也較容易發生纖維肌痛症。依據2016年美國風濕病醫學會的定義診斷纖維肌痛症的重點是患者疼痛持續三個月以上、非因其他疾病所造成的疼痛；再根據廣泛性疼痛指標(Widespread Pain Index, WPI)與症狀嚴重程度量表(Symptom Severity Scale, SSS)的分數來診斷(WPI≥7 & SSS≥5 or WPI=4~6 & SSS≥9)。另外必須與其他容易造成全身性疼痛的疾病如類風濕性關節炎、多肌炎等自體免疫疾病做鑑別診斷，所以在下診斷之前檢驗自體免疫指標是必須的。根據SSS量表的內容不難發現，此類患者會因疼痛造成入睡困難、淺眠與睡眠中斷等問題，進而出現憂鬱、慢性疲勞、日間注意力不集中、記憶不佳、思考變慢、無法組織與規劃工作等症狀，導致工作表現欠佳與生活品質下降。筆者所治療的案例中，不乏因疲倦、憂鬱而導致必須辭去工作；也有身為家庭主婦身心俱疲仍無法休息者。2020年所刊出的文章提到，Duloxetine在系統性分析上用來治療纖維肌痛症，在60mg至120mg劑量區間疼痛控制效果均優於安慰劑(Yan-Na Lian.et al.2020)。然而病人在使用上每日
120mg較容易增加副作用而停藥，故建議以不超過每日60mg為較佳治療選擇。臨床經驗上若病人可以持續服用duloxetine 60mg超過3個月，除了疼痛可獲得控制外，對日間專注力與記憶力均有改善的效果。治療上病人可能會因副作用而想中斷治療，若適當給與心理建設與搭配緩解副作用的藥物或可增加治療成功的機率。

        除了健保適應症之外，國際上在使用Duloxetine治療慢性肌肉骨骼疼痛(Chronic musculoskeletal pain, CMP)也有明顯效果，也是唯一一種SNRI被美國食品藥物管理局核准用於CMP的治療。在2023年所刊登的系統性分析文章(Ma,X.et al.2023)裡提到，CMP定義為「運動系統疾病」，舉凡頸部疼痛、退化性關節炎、下背痛以及纖維肌痛症等都包含在內，而且此類飽受長年慢性疼痛的病人據統計可達43.3%會同時有憂鬱或是躁鬱症。研究中服用Duloxetine者24小時內就可達到明顯優於安慰劑的疼痛控制效果，且持續服用下可減少疼痛對生活的干擾、減少憂鬱症狀並改善生活品質。在台灣治療CMP的主力仍然是以NSAIDs為大宗，但其對消化道的干擾與腎功能的影響往往限制了療效，但如果患者同時深受精神疾病與慢性疼痛之苦，或許可考慮將Duloxetine列為首選藥物。

       Duloxetine既然可用來治療DM polyneuropathy，那治療其他類型的神經痛是否也有類似的效果呢？2022年所刊登的也是系統性分析的文章提到，Duloxetine使用在因接受化療(Chemotherapy)所引起的多發性神經病變疼痛(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)患者身上效果與安慰劑類似。但因分析中收錄的文章總病人數較少，需要有更大型的臨床試驗來驗證(Chow R.et al.2023)。筆者再次強調，在國內使用Duloxetine必須符合健保規範，不應貿然使用在只有CMP與CIPN病人身上，應回歸該藥物的主要適應症如憂鬱、焦慮等精神症狀來評估使用，以避免因副作用與治療費用所衍生的醫病關係問題。
　　最後，來談談血清素症候群(Serotonin syndrome)。Serotonin syndrome可導致認知功能異常產生幻覺或昏迷，會造成自律神經系統紊亂造成心搏加速、高熱、大量流汗，也可能造成肌抽躍、癲癇、橫紋肌溶解等。不管在治療上是使用SSRI或是SNRI都必須了解並注意此症狀。當首次來到門診的患者有需要用到Duloxetine，我們可以透過雲端藥歷了解近期的用藥。一但發現已經使用TCA、pethidine或是tramadol來治療疼痛，務必避免用藥區間重疊。特別是使用過Imipramine者最好是間隔二至四週以上再考慮轉換成Duloxetine。另需注意的是併用止咳藥如dextromethorphan、促進腸蠕動藥物如metoclopramide等，也可能因患者本身有在服用SSRI、SNRI、MAOI、TCA等造成serotonin過度累積，一但造成體溫過高(>41度C)，常可造成身體器官不可回復的損傷。