Pioglitazone 不只降血糖 還能影響心血管系統

Pioglitazone 藥品介紹
　　Pioglitazone 是Thiazolidinedione(TZD) 類藥物，其作用機轉是活化細胞核上的PPAR-γ，來增加肌肉、脂肪和肝臟對胰島素的敏感度，降低胰島素阻抗，來達到降血糖的效果。而除了降血糖的功能外，Pioglitazone 也有助於增加HDL-C並且減少油質脂肪酸，對於心血管也有很好的保護作用。
　　另外，Pioglitazone 可能會作用在腎臟，進而增加鈉離子的再吸收，因此造成體液滯留的副作用，以及出現水腫及體重增加的狀況，而體液滯留很早就被認為是一個安全性問題，但臨床試驗的數據並未提供確切的證據表明它對心臟功能是有益還是有害，學者也陸續進行研究來探討這個問題。有些研究指出，Pioglitazone 不會增加心衰竭導致的死亡率，相反的，Pioglitazone 直接或間接透過活化細胞核上PPAR-γ 積極調節多種心臟和血管功能，以及改善一些心血管危險因素。
Pioglitazone 對人體的影響
● 對心血管系統的影響
　　根據2021 年《心血管糖尿病學》中發表的一篇review 文獻，在一些人體研究中發現，使用Pioglitazone 會提升左心室收縮和舒張功能，降低心房纖維性顫動(atrial fibrillation) 與細胞凋亡(apoptosis)；在心臟缺血(ischemia) 方面，Pioglitazone 對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。另外，也有幾項人類和動物研究中表明，Pioglitazone 對血管系統具有益處，尤其是在減少動脈粥樣硬化方面。
● 降低動脈粥樣硬化心血管事件
　　作者在收錄的文章中認為，越來越多的證據表明，Pioglitazone 對動脈粥樣硬化造成的心臟或腦血管事件具有很強的保護作用。其中早在 2005 年，PROactive 試驗就揭示了Pioglitazone 在大血管事件高危險的第二型糖尿病患者中降低 16% 的全因死亡率(all-cause mortality)、非致命性心肌梗塞(non-fatal myocardial infarction) 和中風(stroke)。後續亦有2017 年的一項統合分析研究表明，Pioglitazone 降低了主要不良心血管事件( 在糖尿病前期/ 胰島素阻抗患者中降低23%、在糖尿病患者中降低17%)。

● 對心血管危險因子的影響
　　Pioglitazone 治療與糖尿病受試者的胰島素敏感性增加有關，儘管它對體重會增加約2.5-3 公斤，整體綜合結果，這是因為脂肪組織分佈發生變化，內臟脂肪減少，皮下脂肪增多。Pioglitazone 也有輕微降血壓效果，曾有文獻指出，使用Pioglitazone 治療糖尿病12 個月後，收縮壓平均降低3-5 mmHg。有趣的是，在一例因原發性醛固酮增多症導致的頑固性高血壓患者中，每日口服Pioglitazone 30 mg 後，有效使血壓和血鉀水平正常化。
● 可能加重心衰竭
　　學者們在收錄文獻中提及，在幾項大型的RCT 研究中，包括PROactive、RECORD 和ADOPT 試驗，都顯示Pioglitazone 的使用與心衰竭的住院率成正相關。在一些大型的實驗中也表明Pioglitazone 可能會加重心衰竭，尤其是在具有多種危險因素或患有亞臨床心衰竭的患者上。根據這些證據，美國糖尿病協會(ADA) 和美國心臟協會(AHA) 的現行指引建議，對於有症狀的心衰竭或有急性代償性心衰竭風險的患者，應謹慎使用Pioglitazone。
臨床注意事項
　　Pioglitazone 有一些不良反應需要謹慎對待，包括體重增加、周邊水腫、充血性心力衰竭風險增加、骨質密度降低、假性貧血。L.Nesti 等學者最後認為，儘管存在這些安全問題，在幾項臨床試驗報告顯示Pioglitazone 能減少動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動和動脈粥樣硬化相關事件後，最近又重新受到關注。學者們更提及Pioglitazone 值得注意的是，它可以積極調節多種心血管功能和風險因素，例如血壓、血脂和脂肪組織生理學，從而減緩動脈粥樣硬化的進展。亦可恢復心血管節律性，增加左心室收縮舒張功能，防止心肌缺血和纖維化，並可能降低肺動脈高壓。
結論
　　Pioglitazone 是一種 PPAR-γ 促進劑，可作為具有心血管保護潛力的胰島素增敏劑，儘管在心衰竭中存在體液失衡的風險，但對心血管危險因子的多效性和益處並不僅限於血糖改善，還包括通過抗心臟纖維化和抗重塑作用，直接且間接改善血管穩態以致對心肌產生有益的作用；因此，臨床試驗觀察到Pioglitazone 具有的減緩動脈粥樣硬化進展的能力，可能是心腦血管事件減少的原因，其所涉及的機制可能仰賴心臟和血管的抗重塑特性（內皮保護、炎症調節、抗增殖和抗纖維化特性）或代謝（脂肪組織代謝、增加 HDL）來調節心血管系統。綜合這些多面向的功效，使Pioglitazone 成為臨床上醫師用於治療患者糖尿病藥物中的有力工具，尤其是對於那些具有高心血管風險的胰島素阻抗患者及糖尿病合併高血壓患者。
Reference：
L. Nesti , D. Tricò , A. Mengozzi , A. Natali.

Cardiovasc Diabetol. 2021 May 18;20(1):109. Rethinking pioglitazone
as a c ardioprotective agent: a n ew perspective on an overlooked d rug.