Cefoperazone-sulbactam 的臨床治療角色

        抗生素起源於1928 年科學家的偶然發現，後續經過菌種改良得以量化生產，成為人類對抗感染性疾病的利器。抗生素依結構主要可分為β- 內醯胺類(Beta-lactam)、大環內酯類(Macrolides)、氨基糖苷類(Aminoglycosides)、多肽類
(Glycopeptide) 及四環素類(Tetracycline antibiotics) 等大類。 隨著抗生素使用增加，細菌也透過基因自體變異、環境中選擇性壓力及抗藥性細菌散布等方式，改變細胞特性、作用靶點、使藥物失效與增加藥物排出細胞外等機轉，逐漸產生抗藥性，亦對感染症治療產生莫大挑戰。
　　根據2022 年發表在Lancet 上一篇有關抗藥性菌株對全球威脅的系統性分析指出，因抗藥性菌種而造成的死亡中，約有73.4%可歸因死亡 (attributable deaths) 係由六大抗藥性菌種造成，包含大腸桿菌 (Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae)、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 、鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii) 及綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)。更早之前，2019 年美國疾病管制與預防中心發布的抗藥性威脅報告，將抗藥性細菌及真菌依威脅性分為「緊急」、「嚴重」、「關切」及「觀察清單」四層，其中像CRAB (carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii )、CRE (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae)、Clostridioides difficile 等菌株都被列為緊急威脅；ESBL (extended spectrum beta -lactamase) 、CPE(carbapenemase-producing Enterobacteriaceae、VRE (vancomycin resistant Enterococci) 及multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa 等也被列為嚴重威脅等級。
　　在常見的抗藥性菌株中，鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii, 簡稱AB菌) 相較於其他菌種，特別在於，對生長環境無特殊需求，甚至可於乾燥環境存活數月，臨床上常為移生菌，因此但對於免疫力低下與重症加護病房病人而言，就可能造成伺機性感染。根據臺灣醫院感染管制與抗藥性監測管理系統2021年第三季的資料，區域級以上醫院加護病房分離出CRAB 比例，在醫學中心為77.0%，區域醫院則為73.4%，顯示CRAB 對臨床造成嚴重的疾病負擔。

        過去治療多重抗藥性 (multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB) 的方式，可依據對carbapenem 有無感受性來分：若對carbapenem 有感受性，carbapenem 則為首選，可選擇imipenem 或meropenem 治療，colistin或高劑量sulbactam 若有感受性亦可為選項；若對carbapenem 有抗藥性，則以colistin 合併carbapenem 或tigecycline 來治療。面對CRAB 比例的節節上升，基於β-lactamase 抑制劑sulbactam 本身對於AB 菌有不錯的殺菌效果，且可透過防止細菌分解其他乙內醯胺類抗生素，因此在合併使用時可產生協同作用，目前已於臺灣上市包含ampicillin-sulbactam 及cefoperazone-sulbactam 等複方品項。
　　其中cefoperazone 為第三代cephalosporin，由日本研發並於1986 年上市，但未於美國上市。Cefoperazone-sulbactam 可與AB 菌的 penicillin binding protein (PBP) 部位結合，產生直接的抗菌作用，雖然穿透血腦屏障(blood–brain barrier, BBB) 的能力較低，但身體組織穿透能力佳，靜脈注射 1g 後，2 小時內總膽管膽汁濃度，sulbactam 約可達20.8 ug/mL；cefoperazone 約可達2087.5 ug/mL，因此核准適應症為用於治療由感受性細菌所引起的下列感染：上、下呼吸道感染、上、下泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎及其他腹腔內感染、骨盆發炎、子宮內膜炎及其他生殖道感染、以及創傷燙傷、手術後之二次感染。

        在2019 年的一個回溯性試驗中，針對某醫院2012 至2017 年間因CRAB血流感染的病人，評估其使用 tigecycline 與cefoperazone-sulbactam 的療效差異。在住院28 天內死亡率上，cefoperazone-sulbactam 組(n=75) 顯著低於tigecycline 組(n=135) (29.3% vs. 51.9%；p = 0.001)；進一步於28 天的存活分析結果也發現，cefoperazone-sulbactam 組中，有併用imipenem-cilastatin (n=25) 的死亡率顯著低於單獨使用組(n=35) (16.0% vs. 29.3%；p = 0.048)。此外，隨著使用頻率逐漸上升，針對cefoperazone-sulbactam複方劑量的組合比例也有更多的探討。以Ku et al. 進行的文獻回顧結果為例，對於大多數的抗藥性菌株，cefoperazonesulbactam 1:1 或1:2 的組合都可以適用，但是對於carbapenem 有抗藥性，對sulbactam 仍有感受性的不動桿菌屬微生物，提高sulbactam 的比例並無法提升cefoperazone 的活性比例，因此採用2:1 比例的cefoperazone-sulbactam 來治療較為適當。除了在治療MDRAB 佔有一席之地外，cefoperazone-sulbactam 也可用於治療Enterobacteriacae、Pseudomonas aeruginosa 與Stenotrophomonas maltophilia 所造成的感染。

　　Cefoperazone-sulbactam 在使用劑量建議上，一般成人每日最高劑量為每12 小時 cefoperazone 2g- sulbactam 2g，但對於腎功能不佳的病患，則需要依據肌酸酐廓清率(Creatinine Clearance,CrCl ) 調整劑量：CrCl 15-30 mL/min 每日最高劑量為每12 小時 cefoperazone 1g- sulbactam 1g，CrCl ≦ 15 mL/min 每日最高劑量為每12 小時 cefoperazone 0.5g- sulbactam 0.5g。孩童的劑量上，針對非嚴重感染，建議為每公斤體重每天 20mg/20mg~ 40mg/40mg，分2~4 次給藥；嚴重感染可用至每公斤體重每天80mg/80mg，分2~4 次給藥。常見的不良反應包含腹瀉(0.75%)、發疹(0.45%)、發燒(0.21%) 等，主要臨床檢查值異常為AST(GOT) 上升(3.18%)、ALT(GPT) 上升(3.41%)、ALP 上升(1.05%) 等。此外，cefoperazone 會影響腸道內製造維他命K 的菌叢，且結構中的N-methyl-thiotetrazol(NMTT) 支鏈，可能造成維他命K 製造減少，進而使 PT、APTT 延長，甚至造成病人發生出血，過去曾有文獻資料指出 cefoperazone造成PT 延長比例約4%，造成嚴重出血比例大約是0.4%。另一篇2020 年發表的回溯性世代研究，總共收納23,242 人，結果指出使用cefoperazone-sulbactam發生PT 延長、凝血異常、血小板數量下降以及出血的比例分別為5.3%, 9.2%,15.7% 及4.2%。且相較於使用cefoperazone-tazobactam 或ceftazidime 的病人，cefoperazone-sulbactam 造成上述異常事件的風險更高，因此在老人、營養狀態不佳、可能有凝血異常及肝腎功能不良的病人使用時，要更小心預防嚴重出血的發生。
　　隨著抗生素使用的增加，不斷有新的抗藥性細菌的產生，是目前世界各國面臨的一大挑戰。結合可對抗AB 菌的sulbactam 與身體組織穿透力佳的cefoperazone，且兩者合用又有協同作用的加持下，為常見的呼吸道、泌尿道、腹膜、膽囊、腹腔、骨盆、生殖道等部位的感染症治療提供一個新的選擇。但也由於結構與藥理機轉會造成維他命K 減少，老人、營養狀態不佳、可能有凝血異常及肝腎功能不良的病人使用時風險相對較高，建議應更密集監測與預防嚴重出血的發生。除需注意影響凝血外，也需依腎功能調整劑量，Crcl 小於30 mL/min 的病人劑量應減半，兒童則應依體重計算用量，避免因血中濃度過高而增加不良反應的發生。