侵襲性黴菌感染的診斷和治療

        隨著人口老化和台灣的高醫療可近性，抗生素使用和抗藥性細菌比例節節上升。伴隨而來的除了高抗藥性細菌所帶來的醫療負擔之外，黴菌感染亦成為重要之臨床問題，且因一般醫師不熟悉評估和處置，將可能造成病人不良之預後，本文將簡單討論侵襲性黴菌之種類、風險因子、臨床症狀、如何診斷及可使用之藥物。
侵襲性黴菌感染
　　臨床上常見的黴菌感染(Invasive Fungal Infection, IFI) 主要分為兩類，一類為酵母菌(yeast) 感染，另一類則為真菌(mold) 感染。酵母菌感染臨床上最常見為念珠菌(candida) 感染，其次為隱球菌(cryptococcus) 感染；真菌感染則最常見為麴菌(aspergillus) 感染，另有白黴菌(mucormycosis) 等。

風險因子
　　侵襲性黴菌感染的風險因子隨著黴菌種類不同有些微差異，大致上當病人長期接受強效抗生素治療、免疫不全者較有可能遭受侵襲性黴菌感染。
1. 以較常見之侵襲性念珠菌感染，2011 年曾有一篇研究針對其風險因子發展出了念珠菌分數(CANDIDA score)，詳列如下(Ann Intensive Care. 2011; 1: 50.)
● 敗血症或敗血性休克病患(2 分)
● 長期使用強效抗生素(1 分)
● 曾接受過全靜脈營養(TPN) 治療(1 分)
● 身上曾有檢體培養出念珠菌(1 分)
　　該研究顯示，如病人依上述方式評估並進行計分，3 分時有8.5% 的機會有侵襲性念珠菌感染；4 分為16.8%，5 分則有23.6%。
　　麴菌感染之常見的風險因子則為(Medical Mycology, Volume 49, Issue Supplement_1, April 2011)
● 接受血液幹細胞移植者
● 血液病患者
● 接受化療後長時間血球低下者

● 器官捐贈接受者
● 長時間入住加護病房者
● HIV 感染者
● 接受類固醇或強效免疫抑制劑者
臨床症狀
　　侵襲性黴菌感染通常為接受強效抗生素或住院中發生，且此等病人通常本身帶有慢性疾病、癌症或接受強效免疫抑制劑治療，本就為高敏感族群，若發生黴菌感染不但嚴重影響預後，且致死率相當高。若臨床人員無相關經驗則容易以「細菌感染未改善」忽略黴菌感染而升階抗生素，危及病人安全，不可不慎。
　　念珠菌感染：由於念珠菌為內源性黴菌（在腸胃道、泌尿道、呼吸道中為正常菌叢之一），故其感染位置較不定，可能為局部的黴菌感染（如鵝口瘡）、傷口感染、尿道感染，亦有可能為全身性的念珠菌血症。其症狀除患部可見之症狀外，可能會有吃不下、吞嚥疼痛或食慾不振（因吞嚥時會磨擦到患部造成疼痛），侵襲性念珠菌血症則常以嚴重敗血症來表現。
　　麴菌感染：因麴菌為外源性黴菌（身體自然環境下無），通常是藉由和外界接觸後伺機感染，故最常見的感染位置為肺部、鼻腔、軟組織等會直接接觸環境的組織。症狀可能會有咳血、流鼻血、鼻塞、眼窩痛、高燒不止等症狀。麴菌感染病程緩慢，但由於其黴菌特性容易侵犯骨、肺部組織造成永久傷害，不可不慎。

治療藥物
目前針對黴菌藥物治療有三大類：
壹．Azole 類
　　Azole 類之作用機轉是經由抑制CYP450 系統的酵素，而抑制黴菌細胞膜上的主要成分麥角脂醇 ( ergosterol ) 的合成。
　　臨床上常用之azole類有imidazoles(Miconazole, Ketoconazole )和 triazoles( Fluconazole, Itraconazole, Voriconazole, Isavuconazole, Posaconazole ) 兩類。最常使用的 Fluconazole，其針對念珠菌有良好效果( 除C.glabrata/C.krusei效果不佳 )，但對麴菌屬幾無效果。較新的Azole類為Voriconazole/Isavuconazole/
Posaconazole，其中較常使用的Voriconazole不論是對念珠菌或麴菌皆有良好效果，但由於其副作用明顯(視幻覺或聽幻覺 )，且治療濃度較窄，國外指引建議使用時需監測血中濃度。
貳．Polyene 類
　　臨床常用之polyene 類為Amphotericin B(AmB)， 包含一般劑型(Amphotericin B deoxycholate, AmBd) 和微脂體劑型(Liposomal Amphotericin B, L-AmB)（國外亦有其他脂肪包覆劑型）。AmB 類不論對念珠菌或麴菌皆有良好效果，但AmBd 由於藥物特性，副作用多（發燒、低血壓、呼吸快速、噁心、嘔吐、胃上部痙攣性疼痛等）、毒性強（肝腎功能、低血鉀低血鎂）且注射需24 小時滴注、使用中央靜脈導管等，造成臨床人員給藥上之困難，現臨床上已逐漸的增加L-AmB 的使用。
參．Echinocandin 類
　　Echinocandin 為2010 年前後上市之新機轉抗黴菌藥物，因效果及安全性良好，成為侵入性黴菌感染的新選擇。作用機轉為非競爭性抑制葡萄聚醣合成酶(glucan synthase)，抑制黴菌細胞壁必要成份1,3-β -D-glycan 的合成，哺乳類動物細胞無此成份，因此臨床使用之毒性較低，不需調整肝腎功能。需注意此類藥物因藥物動力學因素，不可使用於泌尿道感染。
　　台灣市場上常見的藥物為Caspofungin, Anidulafungin 和Micafungin。Caspofungin 為較早期之藥物，在肝功能不良的病人上需調整劑量，目前較少使用；Anidulafingin 可有效對抗念珠菌屬黴菌，用於成人之安全性及耐受性良好，目前核准用於治療非白血球低下之成人念珠菌血症、念珠菌腹膜炎及念珠菌腹腔內膿瘍。Micafungin 和Anidulafungin 效果和抗菌譜、副作用等相似，台灣健保適應症除用於治療非白血球低下之成人念珠菌血症、念珠菌腹膜炎及念珠菌腹腔內膿瘍外，亦可使用於預防接受造血幹細胞移植(HSCT) 的4 個月以上兒童與成人病人的念珠菌感染症。

結論
　　黴菌感染易發生在免疫不全或使用強效抗生素的病人身上，若無相關經驗則容易造成誤診或未注意，且死亡率高、預後差，不可不慎。目前有三類治療藥物，其中echinocandin 類抗黴菌藥物，有效對抗念珠菌屬黴菌，用於成人之安全性及耐受性良好，為治療侵入性黴菌感染的新選擇。