Fosfomycin 與抗藥性細菌感染治療

        Fosfomycin 是一個被遺忘許久的古老抗微生物製劑，他的作用機轉是藉由細胞質膜主動運輸機轉滲透進入細胞內，來阻礙細胞壁peptidoglycan 初期合成階段，進而使細菌喪失細胞壁防護而死亡，四十幾年前剛發展出來時，因為他的分子量小（MW:138.06)，大概只有萬古黴素(1449.22) 的10 分之一，在1980 年代有用這個藥物和第三代的頭孢子素(cefotaxime) 組合，來治療抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA) 中樞神經系統感染的動物實驗，發現他在兔子腦膜炎的腦脊髓液當中殺菌效果不錯，後來陸續一些臨床及動物實驗都是用來治療中樞神經系統的感染，臨床使用的普遍性不高。直到二十幾年前，這個藥又再度浮現，那時候的適應症其實並不多，主要是用來治療尿道感染！
　　之後一連串的體外實驗以及細菌的檢測結果發現，他是一個效果還蠻不錯的抗微生物製劑，不管是對於革蘭氏陽性抗藥性細菌包括vancomycin resistantEnterococcus (VRE), methicillin resistant Staphylococcus aureus(MRSA) 或者是格蘭氏陰性抗藥性細菌包括entended spectrum beta-lactamase(ESBL)Enterobacteriacae, carbapenem resistant Enterobacteriacae(CRE)，都有一定的殺菌效果，所以在近十年當中，慢慢才又被拿出來當作臨床上的後線藥物治療使用！
　　近幾年來臨床研究發現抗藥性金黃色葡萄球菌對於萬古黴素的感受性最小抑菌濃度（Susceptible breakpoint concentration) 逐漸在往下修，用萬古黴素治療抗藥性金黃色葡萄球菌的效果以及藥物感受性也逐漸變差，因此我們針對對於萬古黴素最小抑菌濃度等於2 的抗藥性金黃色葡萄球菌（VA2-MRSA)，用萬古黴素(vancomycin) 組合不同的抗葡萄球菌藥物包括minocycline, rifampicin以及fosfomycin ，在正常菌落1x105 與高菌落量1x107 的體外狀態下發現在高菌落量的抗藥性金黃葡萄球菌感染狀態下，加上fosfomycin 可以有效促進他的殺菌效果。
　　這個藥物不只對於抗藥性細菌有效，因為他的分子量小，一些實驗也發現他對於生物膜的穿透性不錯，因此逐漸地被拿出來當作和萬古黴素共同組合用來治療生物膜相關的抗藥性金黃色葡萄球菌感染的一個藥物選項。一些生物膜(biofilm) 相關的實驗當中，發現fosfomycin 這個藥物可以和 linezolid,minocycline, vancomycin or teicoplanin 合併使用，可以有效地降低生物膜裡面抗藥性金黃色葡萄球菌的菌落數量！特別是合併最後面的兩種藥物vancomycin和teicoplanin 效果更明顯，這樣的組合比以前傳統用rifampicin 這個藥物當作組合治療的效果更好！然而rifampicin 這個藥物有一定的肝臟毒性，在某些病患比如肝硬化的病人身上並不適合使用，因此就可以用fosfomycin 去取代傳統的rifampicin 當作組合療法。這些結果都刊登在國際知名的期刊當中，國外也有一些其他的研究探討vancomycin 再加上fosfomycin 針對生物膜裡面抗藥性金黃色葡萄球菌的in vivo 研究，也得到相同的結果！
　　傳統rifampicin 這個藥物是用來搭配生物膜裡面抗藥性金黃色葡萄球菌的組合藥物，但是單用很容易在短期之內就會導致他的最小抑菌濃度(MIC) 從0.06增加到64ug/ml 以上，換句話就是單用rifampicin 治療生物膜的抗藥性金黃色葡萄球菌很容易在治療過程當中對rifampicin 造成抗藥性，因此rifampicin 通常只是一個配角。在另外一個研究中發現當組合fosfomycin 一起使用後，從生物膜裡面找到的抗藥性金黃色葡萄球菌對於rifampicin 的最小抑菌濃度並不會受到影響。換句話說針對生物膜裡面的抗藥性金黃色葡萄球菌，經過五天與這兩個藥物共同培養之後，細菌對rifampicin 並不會有明顯的MIC 增加，仍然維持在0.06 ug/ml ！

        Fosfomycin 的角色當然不只於此，在抗藥革蘭氏陽性菌當中它對於抗藥性萬古黴素腸球菌（VRE) 的效果也是相當不錯！在我們一系列的研究中，不管是單用也好，合併其他藥物包括ampicillin、linezolid、minocycline、rifampicin、tigecycline、teicoplanin 和 vancomycin 使用也好，針對一般游離性（plantonic) 以及生物膜相關(biofilm embedded ) 的VRE都有一定的抑制效果！
　　Fosfomycin 這個藥物除了和常用的vancomycin and teicoplanin 這些組合以外，和其他的後線抗陽性菌的藥物daptomycin 組合，用來治療因為外來物(foreign body) 引起相關的抗藥性金黃色葡萄球菌感染的研究也有不少動物實驗發表。臨床上醫師也有使用高劑量的daptomycin 和 fosfomycin 這兩個藥物組合、用來治療一些因為daptomycin non-susceptible Staphylococcus aureus 這些抗藥性細菌產生的心內膜炎成功的例子。
　　除了針對抗藥性的革蘭氏陽性菌有一定的效果，以及對於生物膜優良的穿透性以外，這個藥物其實針對抗藥性格蘭氏陰性菌也是很重要的角色，而且他的角色都是被國際治療指引裡面所公認的，針對產生ESBL 的腸內菌包括大腸桿菌以及克列伯氏菌而言，fosfomycin 這個藥物有相對低的最小抑菌濃度，可以取代傳統用來治療ESBL 的 carbapenem 這一類後線藥物在臨床上的使用，降低carbapenem 的使用量相對可以減少對 carbapenem resistant 這些抗藥性菌株包括CRE , Carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa 以及 Acinectobacter baumanii 的產生！

        台灣從2012 年開始出現CRE 的群聚感染，其中最常見的就是KPC 和OXA-48！神奇的是，這個藥物不只能夠用來治療ESBL GNB，他也可以用來治療對carbapenem 產生抗藥性的腸內菌也就是所謂的CRE 的感染。在一些國際治療的指引裡面，他一直都和老虎黴素（tigecycline) 以及克利黴素（colistin )都被用來當作治療的選項，可以是單用比如尿道感染，或者是相互的組合療法用來治療菌血症，能夠有效地降低病人的死亡率！在一些實驗當中可以發現，fosfomycin 它可以和colistin or tigecycline 相互組合用來治療ESBL GNB 以及CRE。另外fosfomycin 這個藥物也能和aminoglycosides 以及其他的抗微生物製劑包括 ceftazidime、ciprofloxacin、piperacillin、imipenem 針對抗藥性的綠膿桿菌產生協同效果！並且讓綠膿桿菌在治療過程當中產生突變的機會大大的降低！
　　最後，除了上述所提到的廣泛性的抗藥性藥物治療成效以及生物膜優秀的穿透力以外，這個藥其實也有一定的免疫調節(immunomodulation) 效果，在過去的實驗發現，使用這個藥物的治療過程當中，可以有效地降低血液裡面發炎反應當中產生細胞激素(cytokines) 包括 IL-2,6 ,gamma-interferon, tumor necrosis factor(TNF) 的濃度！

        雖然這個藥物有這麼多的優點，但是任何一種抗微生物製劑必然會有一定的副作用，特別是這個藥物如果用來治療抗藥性細菌還有生物膜感染的時候，一天可能用到18 到24 克，因此如果使用高劑量濃度的時候，注射的血管容易產生靜脈炎，而且因為裡面鈉離子濃度太高，所以很容易產生高血鈉以及低血鉀症，但是這些副作用都可以因為延長輸液的時間而大大的降低！另外他的腸胃道的副作用也偶爾可見，包括噁心、嘔吐、腹痛以及拉肚子等等，因此在使用這個藥物的時候，都會建議要定期檢測血液裡面的鈉以及鉀離子濃度！
　　在2022 年12 月，感染症醫學會以及感染管制學會罕見的共同發表了一篇重要的宣言，其中除了針對感染科醫師人才的缺乏以及流失以外，針對抗藥性細菌的管控，後線抗生素的管控以及缺乏新抗生素的使用、向政府呼籲要重視這些逐漸浮現的問題。在抗微生物製劑發展緩慢的現今，老藥新用的確是一個可以考慮的選項，把一些傳統少用的藥物包括 fosfomycin、rifampicin、minocycline等用來治療抗藥性細菌，或者是和其他藥物做組合療法，都能夠增加病人治癒的機會，臨床醫師更應該要考慮這樣的使用建議！