侵入性念珠菌感染 與Echinocandin 類藥物治療角色

一. 前言
　　近年來隨著免疫功能缺陷病人的增加( 如器官移植、化學治療、愛滋病等)，使得各式各樣的侵襲性黴菌感染逐漸增加，其中侵入性念珠菌感染(Invasive candidiasis) 比例最高。於1990 年以前侵入性念珠菌感染90% 是由白色念珠菌(Candida albicans) 引起，據2009 歐洲相關流病學統計，約有半數的侵入性念珠菌感染與其他非白色念珠菌種有關(non-albicans species：C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis and C. krusei) ，對不少抗黴菌藥有相當高抗藥性，而在台灣也有類似情況，尤其在急重症加護病房族群，因而增加治療難度使住院時間延長與死亡率提高。也因此如何對侵入性念珠菌感染有效控制與治療成為各醫療院所必須正視的臨床議題。
 

二. 侵入性念珠菌感染介紹
　　侵入性念珠菌感染，定義為念珠菌造成血流感染(Candidemia) 或深部組織器官感染，引起如：腹腔膿瘍、腹膜炎、心內膜炎、眼內炎、腎盂腎炎、腎膿瘍、腦膜炎或骨髓炎等。致病機轉方面，念珠菌為消化道黏膜及皮膚常見微生物之一，與正常人體可以處在共生狀態，造成侵入性念珠菌感染通常有以下三種條件存在：一、黏膜組織細胞結構破壞，如：消化道穿孔、消化道切除吻合術後癒合不佳導致滲漏、接受化療引起黏膜破壞等都將導致念珠菌絲穿透屏障機率增加。二、念珠菌增生，可能來自內源性( 如：長期使用廣效抗生素造成腸道正常菌叢量劇減，減少抗念珠菌保護因子釋放，致使過度增生) 或外源性( 如：中央靜脈營養治療下引致念珠菌藉由導管形成生物膜在高濃度葡萄糖溶液環境下促進增生)因素致使念珠菌異常增生。三、免疫功能低下：免疫系統T 細胞可防止念珠菌在表皮增生及侵犯，而吞噬細胞 ( phagocytes ) 可阻止深層的侵犯及血行感染，也因此念珠菌菌血症常可見於嗜中性球低下的病人身上。綜合以上，其他相關風險因子還包含：器官移植、使用全身性類固醇、血液透析、急性壞死性胰臟炎等。

       診斷方面，臨床表現與實驗室檢驗都是重要依據。部分病人臨床上會出現：發燒、寒顫、低血壓、心搏過快、呼吸過快等類似敗血性休克症狀，白血球數可能升高或正常，經常與細菌性感染不易區分，因而務必透過真菌實驗室檢驗確認，傳統檢驗包含：直接鏡檢、檢體培養及組織病理學檢查三項。直接鏡檢的偽陰性高，通常會再經過培養法或組織病理學檢查確定；檢體培養仍為最常被採行檢驗方式，其缺點為耗時，以最準確診斷標準血液檢體為例，病人出現疑似症狀採樣送檢日起算，檢出念珠菌感染平均需5 天，另則血液檢體送檢必須連續14 天未長出念珠菌才可視為陰性。基於確定診斷耗時，近幾十年來許多更快速抗原偵測分析法紛紛發展問世，其中1,3-β-D-Glucan 抗原偵測試驗為目前較可行方式，特異性在部分研究發現可達85% 以上，2016 年Surviving Sepsis Campaign,SSC 發表敗血性休克指引，建議作為預測急重症病人侵入性念珠菌症指標檢驗。但另一方面檢體培養重要性，在於進行抗真藥物之敏感性分析，取得對各種抗黴菌藥最低抑制濃度(minimal inhibitory concentration)，作為藥物使用調整依據。
 

三. 抗黴菌藥治療
( 一) 侵入性念珠菌症常用藥物-Echinocandin 類藥物角色
　　其中Echinocandin 類藥物主要作用於真菌細胞壁抑制特異性結構β-1,3-glucan 合成，藥理上於念珠菌治療優勢為屬於殺菌性藥物，相較於同為殺菌作用之Amphotericin-B，副作用相對較小，不須特別注意腎毒性及輸注過程可能引起不良反應。另與Triazole 類比較，Triazole 類除了對於念珠菌屬抑菌型缺點外，因多數具代謝酵素CYP 450 系統包含3A4、2C9 抑制作用，易與其他藥物有交互作用用藥安全上問題。
　　Echinocandin 類藥物依治療指引建議可用包含caspofungin、micafungin、anidulafungin，指引並未針對何者有使用偏好建議。須注意在劑量調整caspofungin 須依肝功能，按肝硬化程度Child-Pugh class 分級指標調整，micafungin 與anidulafungin 則不需要。另則須注意藥物分布特性上，由於無法穿透部分如中樞神經、眼睛、泌尿系統等組織器官，故若為上述部位所引致侵入性念珠菌感染，必須另以其他抗黴菌藥物治療。

（二）經驗性治療(Empirical therapy)
　　2016 年美國感染科醫學會(IDSA) 發表治療指引建議經驗性治療對象為：具有侵入性念珠菌感染風險因子急重症病人，尤其符合嚴重敗血休克症狀，應優先以任一種Echinocandin 類藥物治療；而Fluconazole 可做為替代性選擇，前提是最近未用過Triazole 類且嚴重度較低。治療期間評估所依據檢體培養，可能最後結果未有念珠菌感染，何時停用無一定規則，依病人情況而定，若治療期間呈現改善趨勢，可視為念珠菌症治療，預計在滿2 週後停用。反之若治療滿5 天以上仍為持續惡化趨勢，則在暫無法確定任何念珠菌感染證據下先停用。另外，因侵入性念珠菌感染診斷不易，如何將念珠菌感染風險因子統合，作為準確預測感染進而啟動經驗性治療指標，2006 年起，部分歐洲學者提出以幾項因子，包含：1. 兩處以上念珠菌移生:1 分、2. 嚴重敗血症(severe sepsis):2 分、3. 外科手術:1 分、4. 使用全靜脈營養:1 分，將以上風險項目作為預測侵入性念珠菌感染評分，稱為:Candida score。2009 年León C 等人評估此評分方式與念珠菌血症關聯性，發現在3 分以上病人，與全身性念珠菌感染發生有正相關性，建議以Candida score ≧ 3 分作為起始經驗性治療指標，然而這方面因缺乏大型研究證實，及一致性研究結果，故此方式尚未正式作為治療指引評斷作為起始經驗性治療指標。
（三）確定性治療(Definite therapy )
　　一旦為確定檢體培養確認侵入性念珠菌感染，不論為何種念珠菌，一律以Echinocandin 類藥物為首選，療程為確定血液檢體陰轉抽血日起算兩週停止。為避免過度使用Echinocandin 造成往後selective pressure 增加抗藥性機會，在病人感染相關表現改善及檢體培養對triazole 類具感受性情況下可在治療至少7 天後考慮改以triazole 類降階治療。是否具感受性可參照檢體培養結果最低抑菌濃度，須注意不同菌株對不同藥物具感受性(susceptible) 之最低抑菌濃度(MIC) 各異，以Fluconazole 治療C. albican 為例，當MIC 在2μg/ml 以上，即表示有抗藥性不應再使用；感染菌株若為易對Fluconazole 有抗藥性菌株( 如：C.glabrata, 或C. krusei)，則Voriconazole 為可考慮品項。
　　另外，無法以Echinocandin 類藥物治療之侵入性念珠菌感染主要為中樞神經念珠菌症及眼組織念珠菌症；中樞神經念珠菌症第一線治療為微脂體劑型Amphotericin-B(lipid form Amphotericin-B 簡稱LFAmB) 合併 Flucytosine (5-FC)，通常需數週治療至所有感染證據改善為止；眼組織念珠菌症第一線治療則為傳統水溶劑型Amphotericin-B(amphotericin B deoxycholate 簡稱AmB-d,)合併 Flucytosine (5-FC)。以上兩種侵入性念珠菌症在治療數週後在確定病人感染症狀穩定且檢體培養對Fluconazole 具感受性情況下，可將抗黴菌藥物改以Fluconazole 繼續治療至各項症狀、檢體培養證據確定根治。

四、結論
　　新一代如Echinocandin 類藥物抗黴菌藥物，對全身性念珠菌症帶來全新治療契機，但仍要注意未來抗藥性菌株演進的威脅，因此適時降階及確認何時為適當治療終點是臨床人員必須審慎評估之處。而更重要的，臨床人員也應時時檢視並移除可能造成侵入性念珠菌感染風險因子，如：全靜脈營養、廣效性抗生素使用必要性、是否有不必要侵入性治療管路等。另一方面，各種真菌類感染，包含念珠菌症仍存在無法快速有效診斷困境，因此如何發展敏感性特異性高且時效性佳的檢驗或指標，以利於即時治療是需要繼續努力的面向。