新一代複方抗生素 Cefoperazone/Sulbactam

      Cefoperazone 是一個第三代的頭孢子素(cephalosporin) 類抗生素，無論對於革蘭氏陽性或是陰性菌都有相當廣泛的作用。頭孢子素是一種β-lactam 類的抗生素，藉由強力阻礙細菌增殖期細胞壁的合成以達到殺菌作用。頭孢子素分成五代，其分類特色是越後面的代數對於革蘭氏陰性菌的效果越廣，到了第三代更會以是否可以對抗綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 再分成兩類，Cefoperazone 就是可以對抗綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 的一員。舉凡呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎及其它腹腔內感染、骨盆發炎、子宮內膜炎及其它生殖道感染、以及創傷、燙傷、手術後之二次感染，皆有其角色。
　　Cefoperazone 進入身體後大部分從膽道排除，因此在膽汁的藥物濃度非常高。使用抗生素治療要了解藥物動力學(pharmacokinetics, 簡稱 PK) 和藥效學(pharmacodynamics, 簡稱PD)。藥物動力學(pharmacokinetics, 簡稱PK) 主要討論藥物濃度與時間的關係，藥效學(pharmacodynamics, 簡稱PD) 則是探討藥物濃度與效果之關係。如果達到足夠濃度的時間不夠長，或是根本無法到達真正感染的部位，治療效果是很有限的。由此可知Cefoperazone 非常適合治療膽道相關的感染症。

       然而隨著抗生素的普及使用，各種細菌的抗藥性也陸續出現。近幾十年來一個被高度重視的抗生素抗藥機轉：革蘭氏陰性細菌可以自己產生能水解抗生素的酵素，使抗生素無法產生療效，這個酵素稱作β- 內醯胺酶(β-lactamase)。β- 內醯胺酶使細菌產生所謂的多重抗藥性(multidrug-resistant, 簡稱MDR) 的細菌。許多腸桿菌科(Enterobacteriaceae) 的細菌和綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 甚至會製造超廣效β- 內醯胺酶 (extended-spectrum β-lactamase, 簡稱 ESBL) 水解更多的β-lactam 類抗生素，使得細菌的抗藥性更強。於是，將Cefoperazone 與β-lactamase 的抑制劑Sulbactam 合併使用，可以增加抗生素抗菌的有效性。藥理機轉是Sulbactam 會與β-lactamase 酵素結合，讓Cefoperazone 不會被細菌產生的β-lactamase 酵素水解，進而提升Cefoperazone的抗菌活性。Sulbactam 本身也對越來越常見於院內感染的鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii) 有對抗效果。Cefoperazone/Sulbactam 這個巧妙的組合便成為治療感染症的利器，除了使用範圍廣泛，更可以成為遇到抗藥性細菌時的救命法寶。

       肺炎主要分為社區型肺炎與院內型肺炎兩大類。社區型肺炎的定義是：當患者在社區內發生之肺炎，稱為社區型肺炎，若病情嚴重到需住進加護病房或併發器官衰竭敗血症則屬嚴重社區型肺炎。院內型肺炎的定義是：住院48 小時以後或距上次住院結束後14 天內發生之肺炎，治療需考慮病患之共病，住院過程及當地常見菌種及抗藥性菌種之可能。依據台灣醫院感染管制與抗藥性監測管理系統統計結果得知，在肺炎感染中排名前三高的菌種分別是：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、 克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumonia)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)，從敏感性試驗得知，Cefoperazone/Sulbactam對於這些菌種都有敏感性。

       2018 台灣肺炎治療指引提及，Cefoperazone/Sulbactam 主要可用於具綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 感染危險因子患者的經驗性治療中。危險因子包含近期住院、最近3 個月內有使用抗生素、過去有嚴重的肺部疾病( 用力呼氣一秒量FEV1<30%)、口服類固醇的使用( 最近兩週每天劑量超過10mg)。
　　除了使用在肺炎的治療，Cefoperazone/Sulbactam 在腹腔內感染也有其角色，在台灣，最常引起腹腔內感染的菌株依序為大腸桿菌 (Escherichia coli)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae) 和鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)。在2017 美國外科感染學會(Surgical Infection Society, SIS) 腹腔感染治療指引中建議Cefoperazone/Sulbactam 可作為低風險的成人或兒童患者之經驗性療法。由於Cefoperazone 在膽汁的藥物濃度非常高，2018 東京急性膽管炎(cholangitis)和膽囊炎(cholecystitis) 治療指引建議，輕度到中度急性膽管炎(cholangitis) 和膽囊炎(cholecystitis) 患者，可以使用Cefoperazone/Sulbactam 作為治療上的選擇。

       當然這樣一個好用的抗生素，在使用上還有是有要特別注意的地方。Cefoperazone 在結構上包含了一個叫N-methyl-thiotetrazole( 簡稱NMTT) 的支鏈。當Cefoperazone 在人體內被代謝分解的時候，這個NMTT 支鏈就會被釋出，造成低凝血酶原血症(hypoprothrombinemia)。可能的機轉是NMTT 支鏈抑制了維生素K 環氧化物還原酶(vitamin K epoxide reductase)，造成維生素K 在被凝血機制氧化後無法被還原回來，導致維生素K 缺乏，而肝臟在生成許多凝血因子時都需要維生素K，若是缺乏維生素K，肝臟無法生成凝血因子，就可能誘發出血，這就是Cefoperazone 可能造成凝血功能異常的原因。因此對於臨床上發現有凝血功能障礙的個案或是想要預防出血的發生，可以在使用Cefoperazone/Sulbactam 的時候同時補充維生素K。

       雖然Cefoperazone/Sulbactam在臨床上用途廣泛又可以克服一些抗藥性細菌，在使用上還是要秉持抗生素使用原則，在使用抗生素上應遵照醫師指示使用，病人應完成整個療程的治療，定時投藥，不要隨意更改投藥時間，只有在病人真正有需要的時候才使用，以免過度濫用抗生素。過度濫用抗生素會讓細菌的抗藥性越來越強，如此一來再好的武器也將無用武之地。