心臟衰竭的利尿劑治療

一.前言
　　心臟衰竭 (Heart failure, HF) 是一種症候群，其定義為儘管左心室充盈壓力(LV filling Pressure)正常（或僅以充盈壓力增加為代價），心臟仍無法以與代謝組織需求相稱的速率輸送氧氣，通常是次發於心臟結構或功能異常。
　　心臟衰竭是65歲以上患者住院的最常見原因，該疾病的主要表現是由血管充血(vascular congestion)引起的症狀，如呼吸急促、腹脹、周邊水腫和全身灌注不足引起的症狀。心臟衰竭症候群與患者的預後及再住院有相關的重要性，在ADHERE 研究中，充血的徵象和症狀是住院的最常見原因。
　　本篇重點介紹利尿劑的類別，它們在容積超負荷心臟衰竭病患中的作用以及治療這一複雜患者亞群的當前方法。
二.利尿劑類別
█ 環利尿劑(loop diuretics)
　　環利尿劑可逆地抑制 Henle氏環粗上升支中的 Na+⁄2Cl-⁄K+ 協同轉運蛋白，故使用環利尿劑會導致鈉和氯化物的再吸收減少和利尿效果增加。
　　環利尿劑也增強前列腺素的合成，從而導致腎臟和靜脈擴張。這解釋了一些心臟效應，例如肺楔壓降低。然而，重要的是要瞭解環利尿劑的利尿作用可能會因同時使用非類固醇抗發炎藥物 (NSAID) 而降低，這可能是因為這會抑制腎前列腺素的合成。現有的環利尿劑包括furosemide、bumetanide、torsemide和ethacrynic acid。
　　口服furosemide的生體可用率為 40% 至 80%，而torsemide和bumetanide的生體可用率超過 80%；因此這兩種藥物可能更有效地治療心衰患者。
　　環利尿劑治療的另一個眾所周知的副作用是使其他血液中電解質減少，例如鉀、鎂、鈣和氯化物。

█噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)和美托拉宗(metolazone)
　　噻嗪類利尿劑抑制上升支遠端和遠端小管第一部分的氯化鈉轉運蛋白。增加游離水的清除率以及通過腎小管上皮細胞排出鈉和氯化物。向collecting duct輸送鈉的增加促進了鈉與鉀的交換，從而促進了鉀的消耗。
　　它們對腎小球濾過減少的患者效果較差，因為它們從腎元單位的腔側發揮利尿作用。儘管它們不如環利尿劑有效，但當實現連續的節段性腎單位阻斷時，它們可能會與它們協同作用。
　　噻嗪類藥物還通過一種目前尚不清楚的機制降低周邊血管阻力，從而導致血壓降低。Metolazone 不是噻嗪類藥物，但作用類似。Metolazone 比氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)更有效，即使在腎小球濾過率 (GFR) 嚴重降低時也能保持其有效性。
█保鉀利尿劑
　　用於治療心衰竭的保鉀利尿劑是醛固酮受體拮抗劑spironolactone和eplerenone。它們作用於皮質集合管，特別是通過減少鈉和水的吸收，增加氫離子和鉀的排泄，它們的作用是由礦物皮質激素的拮抗作用介導的。只有 3% 的過濾鈉在集合管被重吸收，因此這類藥物沒有明顯的利尿作用。然而，它們通常與其他更有效的利尿劑聯合使用，以糾正或預防鉀缺乏症。它們在減少醛固酮對心血管系統的有害影響方面也顯著有效。spironolactone是一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑，因此使用時與內分泌相關的不良反應（如男性乳房發育症）較為常見。eplerenone對礦物質皮質激素受體有較強的選擇性，故副作用較少。
三.利尿劑抗性
　　利尿劑抗性是心衰患者的常見問題。通常通過限制鹽分攝取和環利尿劑的組合來去除過多的水分是可行的，但在某些情況下，儘管有足夠的利尿劑治療，充血仍然存在。這被稱為利尿劑抗性。在對 1,153 名晚期 HF 患者的回顧性分析中，402 名患者出現利尿劑抗性（在本研究中定義為每天需要使用furosemide > 80 mg 或bumetanide>2 mg）。利尿劑抗性與總死亡率、猝死和泵衰竭(pumping failure)死亡獨立相關。環利尿劑是一種“閾值藥物”。 HF 使環利尿劑的劑量反應曲線向下和向右移動。因此，需要較高的環利尿劑起始劑量才能達到相同水平的鈉排泄。HF 中劑量反應曲線的變化表明劑量不足是導致利尿劑抗性的常見原因（見下圖）。

European Cardiology Review 2015

       即使在正常受試者中，服用一定劑量的利尿劑後，尿鈉排泄量也會隨著時間的推移而下降。這就是所謂的“制動現象(braking phenomenon)”，它是腎小球血流動力學變化和遠端腎單位適應性變化的結果。
　　因此，心衰竭治療指引提倡每日體重監測，以早期發現急性失代償性心衰患者。一項研究中，Testani等人測試了利尿劑效率的計量指數，該指標被定義為每毫克環利尿劑所損失的淨液體。研究顯示，在治療期間，環利尿劑效率低下預示著患者的長期預後較差。
　　克服利尿劑抗性的一個可能的方法，是使用經靜脈給藥方法來避免口服生體可用率的限制。對靜脈注射利尿劑的劑量增加效果不佳的病人，其他選擇包括使用連續輸注而非間歇性輸注。這一策略在DOSE study中進行了測試，但兩個治療組之間沒有明顯差異。另一種方法是同時使用兩類利尿劑，比如環利尿劑與噻嗪類利尿劑相結合，從而進行連續的腎臟阻斷。這種組合策略：噻嗪類利尿劑的半衰期較長，有助於抵消利尿後的反彈效應。噻嗪類利尿劑可抑制遠端腎臟對鈉的再吸收，主要對那些因長期使用環利尿劑而導致遠端腎臟肥大和功能亢進的患者有益。
　　許多類thiazide利尿劑與環利尿劑聯合使用的評估，總體結果相似，沒有明確的證據表明任何一種thiazide利尿劑比其他種thiazide利尿劑更加優越。這表明是一種類效應(class effect)。有學者認為metolazone在晚期腎病患者中優於其他thiazide-like利尿劑。長期使用噻嗪類利尿劑是慢性HF患者腎功能惡化的一個預測因素，這是一個值得關注的問題，因為這些患者的腎功能惡化會導致的不良預後。使用利尿劑治療的腎功能受損可能是由於神經激素和腎內回饋機制導致的腎小球血流動力學的直接改變，或由於明顯的容量消耗。
四.結論
　　為了解決這些常見的問題，我們需要等待正在進行的臨床試驗結果。也由於上述考量，在門診時醫師也會因應患者對藥物的反應，合併使用不同機轉的利尿劑。現在除了上述機轉的利尿劑之外，還有新一代的SGLT2 inhibitor，透過抑制 SGLT2 transporter，在排除尿糖同時透過滲透性利尿的機轉也同時排除水分，對於某些患者也是不錯的利尿劑。