念珠菌菌血症candidemia 的治療

侵入性念珠菌invasive candidiasis 感染
念珠菌菌血症candidemia 的治療

　侵入性念珠菌感染是指由念珠菌引起的感染，但不像其他皮膚表層或黏膜上的念珠菌感染，侵入性念珠菌感染是屬於嚴重的感染且會影響血液、心臟、大腦、眼睛、骨骼或身體的其他部位。侵入性念珠菌感染通常與高發病率、死亡率以及住院時間延長有關。念珠菌平常存在於人體的口腔、喉嚨、腸道和陰道等部位，對於一些有危險因子( 表一) 的人發生率較高。

        念珠菌菌血症即是念珠菌侵入血液裡引起的感染，是侵入性念珠菌感染症中最常見的一種型態。大於 90% 的侵襲性疾病是由 5 種最常見的病原體引起的，包括C. albicans、C. glabrata、C. tropicalis、C. parapsilosis 和C. krusei。根據國外從1997 至2016 年收集多國醫院資料的SENTRY Antifungal Surveillance Programme 研究，C. albicans 是念珠菌感染中最常見的菌種 (46.9%)，第二名是C. glabrata (18.7%)。台灣衛生署疾病管制局的院內感染監視通報系統統計分析顯示，台灣2021 年截至第2 季，除C. albicans 外的Candida species 為區域級以上醫院加護病房血液感染或不分部位的常見相關感染排名第三，C. albicans 則排名第五；台灣區域醫院的加護病房，C. albicans 則排名第二名，因此念珠菌感染在醫院內感染的重要性是不能被忽略的，尤其在有危險因子的病人身上更是需要好好檢視。

抗黴菌的藥品有分azole 類、echinocandin 類、polyenes 類和flucytosine。Echinocandins (caspofungin、 micafungin、 anidulafungin)、fluconazole 和amphotericin B 為念珠菌菌血症的主要治療選擇。Infectious Diseases Society of America (IDSA) 建議echinocandins 為念珠菌菌血症的第一線治療，高劑量fluconazole 和amphotericin B 為替代治療選擇，治療療程需在症狀消失且念珠菌不再存在於血液中後持續 2 週。抗黴菌藥物用於念珠菌菌血症治療的建議劑量請參考表二，接著簡單介紹各類抗黴菌藥物。

　        Echinocandin類的作用機轉為非競爭性抑制黴菌細胞壁β-1,3-glucan (許多真菌的主要細胞壁成份)的合成，使得細胞壁的結構支撐力變弱，無法維持滲透壓而導致菌體破裂死亡。對於念珠菌屬會產生殺菌活性，但對於麴菌屬來說，echinocandins會在菌絲處抑制細胞壁生長而產生抑菌效果。藥物動力學方面，echinocandin類的抗黴菌藥因為半衰期長，所以一天僅需給藥一次。有研究顯示，echinocandins分布到腦脊髓液和眼睛的比例有限，所以侵入性念珠菌感染
若有侵入中樞神經系統造成腦膜炎或眼內炎時則不建議使用。Echinocandin類主要由糞便排除，由尿液排除的原型藥量很少 (micafungin <1%，anidulafungin<1%，caspofungin ~1%)。三個echinocandin類的成分皆不需依照腎功能調整劑量，caspofungin則需考慮肝功能調整劑量。
　　Fluconazole 是藉由抑制14-α sterol demethylase 減少黴菌細胞膜上的主要成分麥角固醇（ergosterol) 的合成，進而抑制細胞膜的形成。Fluconazole 可以廣泛的分布到腦脊髓液、眼睛、腹腔和尿液中，80% 以原型藥物從腎臟排出。藥物劑量需依照腎功能調整且會於透析時被移除。和其他藥物併用時需考量藥物交互作用，fluconazole 是強效的CYP2C19 抑制劑和中效的CYP3A4 及CYP2C9抑制劑。
　　Amphotericin B 的作用機轉是與黴菌細胞膜上的ergosterol 結合，ergosterol 是真菌細胞膜上的主要成分。Amphotericin B 的結構主要可分為2個區域，分別是疏水性 (polyene hydrocarbon chain) 和親水性 (polyhydroxyl chain) 區域，amphotericin B 主要藉由其疏水端和ergosterol 結合形成孔洞，進而改變細胞的通透性。Amphotericin B 目前常見的劑型有兩種，包括傳統型(amphotericin B deoxycholate) 和微脂粒劑型 (liposomal amphotericin B)。微脂粒劑型的amphotericin B 的腎毒性及輸注反應 ( 發燒、寒顫、噁心、嘔吐、頭痛…等) 都低於傳統型，且因較少腎功能損傷，所以微脂粒劑型的amphotericin B 對於器官移植受贈者是較好的選擇。另外，因為微脂粒劑型的amphotericin B 輸注反應較傳統型amphotericin B 少，所以輸注給藥速率較傳統型amphotericin B 快。若病人不幸發生輸注反應，可以給予NSAIDs、抗組織胺或是類固醇治療。微脂粒和傳統的amphotericin B 劑量上 ( 參考上表二) 差異大，因此在計算劑量時須小心，勿將兩者混淆以免造成病人腎臟損傷。
　　Flucytosine 很少單獨用在侵入性念珠菌感染的治療，主要原因是單獨給予flucytosine 治療的時候易迅速發展出抗藥性，但flucytosine 對隱球菌(Cryptococcus species) 的效果很好，且常和 amphotericin B 併用於治療隱球菌造成的中樞神經感染。使用的時候需要監測全血計數和肝腎功能。用於腎功能差的病人劑量需要依肌酸酐清除率(creatinine clearance) 做調整。
　　不同的Candida species 對於各類抗黴菌藥品有不同的藥物感受性。Echinocandins 用於治療許多Candida species 的效果，表現都相當不錯，例如常見的C. albicans、C. glabrata、C. tropicalis 和 C. krusei。但對於C. parapsilosis 的MICs ( 最小抑菌濃度，minimum inhibitory concentration) 較高，治療效果可能較其他抗黴菌藥物差。Fluconazole 對於C. albicans、C. parapsilosis 和 C. tropicalis的MICs 通常 ≤2 mcg/mL，但對抗C. glabrata 和C. krusei 的效果就不好，尤其C. krusei 對於azole 類是天生就具有抗藥性。抗黴菌藥品的抗菌譜整理請參考表三。