只有CINV 可以? PONV 也可以! 淺談palonosetron 於PONV 的治療



       化學治療引發之噁心嘔吐為癌症病患常經歷的痛苦經驗,為緩解化療造成的噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting,簡稱CINV),使用預防性的止吐藥能幫助病患順利完成療程,為癌症治療的重要一環。CINV 依發生時間序可區分為預期性( 化療前)、急性( 化療24 小時內) 及延遲性噁心嘔吐( 化療24 小時後)。若未適當控制會惡化病患體能狀況與影響生活品質,甚至降低病患的治療意願及治療效果。
一、化療後噁心嘔吐的處理方式 (CINV)
       藥物或手術後造成噁心嘔吐的原因很多元,一般認為特定的神經傳遞物質與嘔吐反應有關,如血清素(serotonin,5-HT3)、多巴胺(dopamine)、組織胺(histamine)、乙醯膽鹼(acetylcholine) 以及疼痛P 物質(substance P)。目前臨床上常併用類固醇及metoclopramide、血清素(serotonin,5-HT3) 受體拮抗劑等藥品預防化療之噁心嘔吐,第一代5-HT3 受體拮抗劑對急性噁心嘔吐療效較佳,而對延遲性噁心嘔吐的療效就差強人意,可能原因為致吐機轉的不同。通常血清素(serotonin,5-HT3) 與急性嘔吐關聯性較高,但若為延遲性嘔吐則可能與P 物質(substance P) 作用於NK-1 受體(neurokinin-1) 有關係。Palonosetron 為新一代5-HT3 受體拮抗劑,臨床發現對於延遲性、急性的噁心嘔吐皆有不錯療效,原因在於此成分獨特的異位結合(allosteric binding) 作用機制。Palonosetron 主要與血清素受體結合,但因其鍵結方式和位置特殊,鍵結後會造成5-HT3 受體的構型改變,不僅減低了5-HT3 與受器的親和性,同時也干擾血清素受體、NK-1 受體兩者間的cross-talk,降低NK-1 受體的密度,進而阻斷延遲性嘔吐的發生。針對化療隨之而來的噁心嘔吐,選擇可同時降低急性和延遲性噁心嘔吐的止吐成份較為理想。


二、手術後噁心嘔吐的處理方式 (PONV)
       除了預防癌症治療之噁心嘔吐外,手術後噁心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,簡稱PONV) 也相當常見,約有30-80% 發生機率。PONV 定義為手術後24-48 小時內發生噁心嘔吐,通常在全身/局部麻醉之手術後需特別注意,而年齡較輕(50 歲以下)、女性患者、經期、懷孕初期、曾有動暈症或術後嘔吐病史者,都是容易發生PONV 的危險因子。預防手術後嘔吐之所以重要,在於PONV 會明顯延長住院時間,且患者可能擔心吃飯後吐出來,隨後自發的減少每餐進食量、減少了身體恢復所需之營養攝取,不僅不利於術後傷口恢復,也使得曾發生PONV 的患者有預期心理,因而懼怕下一次類似的手術經驗,導致有病不敢說也不願治療,延誤了黃金治療期而不自知。是故,醫療團隊除了適當衛教外,手術後提供良好預防嘔吐措施也是相當重要的。
       Palonosetron 屬於第二代5-HT3 受體拮抗劑,可藉由與血清素受體特殊的異位結合(allosteric binding),以阻斷血清素受體、NK-1 受體的作用,進一步達到良好止吐效果。藥物特性上,半衰期達40 小時,故僅需注射一劑即可,不需多次施打,增加用藥順從性。另外palonosetron 不易造成代謝負擔,在年長者和肝腎功能不全患者劑量皆不需調整,增加臨床應用的方便性。2020 年Anesthesia & Analgesia 最新版之PONV 治療指引提到,palonosetron 具相當強的預防術後嘔吐能力, 使用0.075mg 劑量下療效較其他止吐劑( 如ondansetron 4-8mg、granisetron 1mg、dexamethasone 5-8mg、dolasetron 12.5mg、tropisetron 2mg 與ramosetron 0.3mg) 優異( 證據強度A1)。根據其他統合分析研究(meta-analysis) 發表之結果,palonosetron 與aprepitant 40mg 具有相似的止吐效力, 而palonosetron、sevoflurane 與麻醉輔助藥N2O( 笑氣) 合併使用也可加強療效。另外,palonosetron 經由全靜脈麻醉給藥(total intravenous anesthesia, 簡稱TIVA) 也是有效的方式。
三、多種止吐劑的合併療法
       對於少部分難治療的術後嘔吐,除了單獨使用強效止吐劑外,合併使用不同機轉的止吐劑也是有效的方式。自5-HT3 拮抗劑上市後,陸續有多篇討論此議題的研究發表。以palonosetron 成分為例,早些年Bala 與Cho 等人發現加入dexamethasone 8mg 的合併療法可增強palonosetron 止吐效力,改善患者完全反應率且減低PONV 事件,證實上述兩成份合併給藥為有效的治療策略。此外,在2016 年收錄17 篇RCTs 之統合分析(meta-analysis) 也得到相似結論,試驗研究合併使用5-HT3 拮抗劑和dexamethasone 作為止吐治療組合的效果與不良反應發生率。結果發現,dexamethasone 作為最常併用的止吐成份有其道理,兩者相加可顯著減少PONV 風險,需額外止吐劑救援的人數也相對較少( 相較於單獨使用5-HT3 抑制劑)。根據2020 年Anesthesia & Analgesia 之PONV 治療指引指出,5-HT3 拮抗劑在預防術後嘔吐的雞尾酒療法中扮演重要的角色,其中相較於ondansetron 合併dexamethasone,palonosetron 合併dexamethasone 的止吐效果顯著更佳( 證據等級A3)。另外,palonosetron 合併aprepitant 一起給藥,PONV 事件發生率也顯著低於ramosetron 合併aprepitant( 證據等級A3)。
四、Palonosetron 於特殊族群的使用
       Palonosetron 的懷孕分級為B 級(FDA),可應用於孕婦產前或產後的嘔吐。一篇2015 年發表於Journal of Obstet. Gynaecol. India 之RCT 試驗,比較兩種新一代5-HT3 拮抗劑之安全性和有效性。該試驗共收錄109 位剖腹產婦女,比較palonosetron 0.075mg 與ramosetron 0.3mg 的止吐效果與副作用差異。結果發現,在剖腹產後48 小時內,噁心嘔吐嚴重度在palonosetron 組顯著較低,且整體滿意度較高。Palonosetron 不良反應發生率與ramosetron 組無顯著差異,兩組安全性相當。
總結
       Palonosetron 具有特殊的止吐機轉,故對於化療後的急性和延遲性嘔吐皆有不錯的治療效果。而應用於術後引起的嘔吐問題,近期研究顯示palonosetron具理想的止吐效果,效力優於其他常見成份。另外,palonosetron 具有半衰期長、孕婦安全性高和年長者或肝腎功能不全患者劑量皆不需調整等特性,提升其臨床使用的方便性。