Otilonium 除了緩解痙攣，還有抗菌活性？！
第一手醫學
近年來，全球正面臨超級細菌的擴散，抗生素抗藥性問題已受到醫界和一般民眾的重視。世界衛生組織也不斷提出警告，若再不積極採取行動，2050 年全球將有高達一千萬人因為抗生素抗藥性而無藥可醫。由於科學或經濟上的挑戰，開發新抗生素愈來愈困難，抗藥性菌株演化速度遠超過新藥研發的速度，促使學者們採取更有效率的方法：從現有藥物中尋找具有作為抗生素潛力的藥物。去年發表於期刊《Frontiers in Microbiology》的研究發現，otilonium bromide (OB) 具有不錯的抗菌活性，且對Staphylococcus aureus 具有殺菌能力。
Otilonium 為FDA 核准上市的解痙攣劑，適應症為大腸激躁症腹痛症狀之緩解，主要透過阻斷腸道平滑肌上的鈣離子通道，抑制腸道肌肉細胞之內、外鈣離子之移動，同時拮抗muscarinic(M2) 受體及抑制tachykinins(NK2) 受體來達到緩解腸道過度蠕動和腹痛的效果。過去有研究指出，otilonium 會改變細菌細胞膜的滲透性並造成細胞膜破壞，對Acinetobacter baumannii 和Staphylococcus aureus 具有抗菌活性。而2020 發表的這篇研究主要在探討otilonium 在體內及體外對於抗藥性菌株的抗菌活性。
Otilonium 對Staphylococcus aureus 的抗菌活性(G(+))
針對G(+) 細菌的研究( 表一)， 使用了5 株methicillin-resistant S. aureus(MRSA) 菌株，所有菌株皆對oxacillin 有抗藥性(MICs ≥64 μg/ml；MBCs ≥128 μg/ml)，對vancomycin 具敏感性((MICs：0.25-1 μg/ml；MBCs：0.5-8 μg/ml)。結果發現otilonium bromide 對Staphylococcus aureus 顯示出抗菌活性(MICs：4-8 μg/ml 和MBCs：8-16 μg/ml)，且在菌株ATCC 43300 和ATCC 29213中觀察到，使用2 倍MIC 的otilonium 處理時有殺菌活性，5 小時後沒有觀察到任何細菌存活。
Otilonium 對ESKAPE 病原菌的抗菌活性 (G(-))
相較於G(+) 細菌，otilonium bromide 對G(-) 細菌的抗菌活性較弱，可能與G(-) 細菌的細胞壁結構較複雜相關，且對外來分子之滲透具選擇性。為了提升OB 對G(-) 細菌的抗菌效力，在試驗中加入抗菌胜肽PMBN。PMBN 本身無顯著抗菌活性，但可藉由改變細菌外膜的通透性來達到破壞細菌細胞膜的效果。
G(-) 細菌的部分使用了ESKAPE 病原菌，ESKAPE 分別表示Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa 及Enterobacter Species 等菌種，為美國傳染病學會(IDSA) 專家學者所組織的抗生素效益評估小組(AATF) 於2008 年時，經調查認為上述數種新興高抗藥菌群可能面臨無藥可用的情形。
在本試驗中使用的ESKAPE 菌株均對PMBN 不敏感(MICs >128 μg/ml)，且otilonium 單獨使用時感受性較差。Otilonium bromide 與PMBN 併用後大幅降低對ESKAPE 菌株之MIC 值( 如K. pneumoniae 之MIC 值從128降至16 μg/ml；P. aeruginosa 之MIC 值從64 降至8 μg/ml)，合併治療顯示出對G(-) 細菌具協同或加成的效果，PMBN 與OB 合併使用間接擴展了OB 的抗菌譜。( 表二)
Otilonium 對Staphylococcus aureus 的抗生物膜活性
在生物膜試驗中亦使用MRSA 菌株，oxacillin 對大多數測試菌株皆無明顯抗生物膜作用(MBC50 >128 μg/ml)，vancomycin 雖然對MRSA 具有不錯的抗菌活性，但無法有效根除MRSA 菌株產生的生物膜( 僅3 菌株之MBC50 為16 μg/ml)。令人驚喜的是，在本試驗中觀察到OB 顯示出優秀的抗生物膜活性(MBC50：16-64 μg/ml)，且針對部分菌株之根除率更高達80%，說明OB 在治療與生物膜相關感染上的潛力。
Staphylococcus aureus 對otilonium 的抗藥性
以細胞膜為目標的抗菌劑可重組細胞膜並干擾細菌膜的基本功能，使細菌難以生存和產生抗藥性。在單次給藥的抗藥性研究中，在亞抑菌濃度的ciprofloxacin 存在下培養Staphylococcus aureus 傳代20 次後，MIC 值增加了12-20 倍，然而OB 從第一代到最後一代MIC 值幾乎沒有變化( 表三)，顯示出OB 在抗藥性發生率上比rifampin 和ciprofloxacin 更不易產生。
總結
Otilonium 自上市以來之安全性是有目共睹的，因其特殊且專一的作用機轉及生體可用率低的特性，使用上不會影響胃酸分泌，亦不易產生atropine-like相關不良反應。在本研究中，OB 不僅顯示出對MRSA 具有很強的抗菌能力，可有效根除MRSA 菌株產生的生物膜，且不易產生抗藥性。此外，在MRSA 感染之腹膜炎小鼠中，亦觀察到OB 可有效治癒小鼠且提高存活率( 模擬體內治療效果)。雖然相關臨床療效尚需進一步研究證實，但本研究提出了otilonium 在抗藥性細菌上的治療潛力。