COVID-19 與侵入性黴菌感染的探討

　　國際新冠肺炎(COVID-19) 疫情嚴峻，10 月初紐約時報正式宣布美國染疫死亡人數突破20 萬人，值此同時美國前總統川普自己也染上了新冠病毒，檢測確診。截至10 月，美國目前核准治療COVID-19 之抗病毒藥物僅有remdesivir( 瑞德西韋)。
　　台灣疾病管制署發行之新冠病毒感染處置指引( 第八版)，則建議相關患者盡早給予支持性療法，並密切監控病情變化，在出現系統性感染、菌血症、敗血症風險時應立刻給予適當治療。其中部分文獻指出，COVID-19 亦可能增加黴菌
感染風險，以下就兩者間關聯性與黴菌感染之預防和治療作討論。

新冠肺炎患者黴菌感染相關性
　　COVID-19 與SARS 和MERS( 中東呼吸道症候群) 類似，皆有高機率產生下呼吸道感染，嚴重者甚至有急性呼吸道症狀，而若有彌漫性肺泡損傷則易造成免疫力低下。值得注意的是，根據先前SARS 與流感病毒感染的回溯性試驗結果，有學者提出新冠肺炎感染者可能低估了黴菌感染風險，尤其是病情嚴重( 如ICU 的病患)、免疫力低下或長時間使用廣效性抗生素者，黴菌感染風險更高。
　　在中國曾有研究討論99 位新冠肺炎確診者，產生黴菌感染之比率。結果發現有5 例存在黴菌感染(5/99, 5%)，其中包含各1 例的Aspergillus flavus、Candida glabrata，與3 例的Candida albicans。另一試驗在52 位重症患者中，發現3 位有黴菌感染情形(3/52, 5.8%)。其他文獻記載於COVID-19 患者中約有8-15 % 的次級感染問題，但因無檢體培養故無法確定為黴菌或細菌感染。德國研究則發現19 位呼吸窘迫症患者(acute respiratory distress syndromes, ARDS)有5 例發生侵犯性肺部麴菌感染(invasive pulmonary Aspergillosis, IPA)。
　　關於新冠肺炎確切的黴菌感染比率，可初步從歷史上相似的病毒種類作推估。研究發現SARS 與COVID-19 屬於同一種類病毒，且具相似的盛行率、物種特色與臨床症狀。回顧2003 年之SARS 大流行可知，在全部感染者中約有15-27%會合併有黴菌感染，且若病情嚴重者比率更攀升至22-33%。同時若統計整體SARS 感染的死亡原因，我們驚人的發現25-74% 的患者死亡可歸因於嚴重性黴菌感染。而在流感病毒中，因黴菌感染併發之ARDS 而進展成嚴重流感肺炎者，比率在過去十年有逐漸上升的趨勢。一項統計研究指出，在432 位流感患者中，有83 位(83/432, 19%) 證實有IPA，且若流感患者免疫力不全，麴菌感染比率將上升到32%。
　　從上述試驗中我們可了解，病毒與黴菌兩者存在共同感染風險，若是病情嚴重者更需考慮此問題。雖然如此，與SARS 和流感類似之新冠肺炎病毒，其黴菌感染比率仍未被充分探討，甚至大多試驗從來都沒有檢測患者是否發生了黴
菌感染。有鑒於此，法國公共衛生委員會(French High Council for Public Health)建議新冠肺炎感染者進行系統性的黴菌感染檢測，以確認是否有潛在的黴菌風險。中國國家傳染病實驗室也提醒，黴菌可能與新冠肺炎發生共同感染，尤其在病情不樂觀或免疫功能低下之案例中。
　　依照統計，嚴重COVID-19 患者最常合併感染之黴菌為麴菌(Aspergillus)與念珠菌(Candida)，其他相對少見但易造成嚴重感染的病原體也須考慮，如白黴菌(Mucormycosis) 與隱球菌(Cryptococcus)。

黴菌感染之預防與治療
(1) 侵犯性麴菌感染(Invasive Aspergillosis, IA)
　　麴菌感染可能的風險因子包含白血球低下、慢性阻塞性肺病(COPD)、幹細胞移植(HSCT)、器官移植、免疫缺陷、血液腫瘤、囊性纖維化(cystic fibrosis) 等。依照美國感染症醫學會(IDSA) 建議，預防與治療麴菌感染選項包含triazole 類
(voriconazole、itraconazole、posaconazole)、微脂體與一般劑型的amphotericin B 和echinocandin 類(micafungin、anidulafungin…)。大多情況優先選擇voriconazole 類作為治療手段，但須同時注意並監測患者身體數值，若有藥物交互作用或肝臟功能衰退等考量，可選用其他藥物作為替代選項。
(2) 侵犯性念珠菌感染(Invasive Candidiasis, IC)
　　對嚴重COVID-19 感染來說，曾使用或正在使用廣效性抗生素者，有更高機率產生念珠菌感染，而若有下列情況也容易增加感染風險: 給予腸外營養者( 如全靜脈營養, TPN)、執行過侵入性檢查、長時間白血球低下或有其他免疫功能喪失之問題，而念珠菌的預防和治療同樣可參考2016 年IDSA 指引來進行。簡單來說，在懷疑或已確診念珠菌感染之患者，可考慮給予echinocandin 類(micafungin 等)、微脂體與一般劑型的amphotericin B 和triazole 類(voriconazole
等)。若有不耐受其中某一類或療效不佳等情況，可選用其他類替代選項作為治療。
(3) 侵犯性白黴菌感染(Invasive Mucormycosis)
　　一般而言，新冠肺炎感染者若有創傷、慢性糖尿病、血液腫瘤、幹細胞移植(HSCT)、長時間白血球低下、或免疫功能喪失等情況，合併感染白黴菌的機率會增加。對於此類感染症，預防與治療方式可依照歐洲醫學真菌聯合會(European
Confederation of Medical Mycology, ECMM) 之全球指南進行，在懷疑有白黴菌感染的個案，強烈建議執行手術治療、同時一併使用全身性抗黴菌藥物。若病患有白血球低下症、且有移植物抗宿主疾病(graft versus host disease, GVHD) 等高風險因子存在，建議優先使用posaconazole 作為預防感染使用。建議第一線治療藥物可用微脂體或一般劑型的amphotericin B、posaconazole 口服懸液，而isavuconazole 則建議保留作為救援療法。對於上述抗黴菌藥，並無足夠證據支持同時使用polyenes 和azoles、或者合併 polyenes 和echinocandins 一起治療，因此治療侵犯性白黴菌以使用單一藥物為主。
(4) 侵犯性隱球菌感染(Invasive Cryptococcus)
　　新冠肺炎感染者若同時有人類免疫力缺乏病毒(HIV) 感染，且白血球數、T細胞計數過低、或有幹細胞移植(HSCT) 等免疫力缺乏狀況，需特別注意侵犯性隱球菌感染。通常此類感染臨床表現為隱球菌腦膜腦炎(Meningoencephalitis)。
治療和處理主要參考2018 世界衛生組織之HIV 合併隱球菌感染指引進行，分為起始治療、強化治療與維持治療等三個階段。
(1) 起始治療：Amphotericin B 加上flucytosine，接著使用fluconazole；替代選項可考慮fluconazole 加上flucytosine、或者amphotericin B 加上fluconazole。
(2) 強化治療(consolidation therapy)：延續使用fluconazole。
(3) 維持治療( 或次級預防使用)：延續使用fluconazole。

結論
　　經統計SARS 與流感病毒資料推測，新冠肺炎感染者可能被低估了黴菌感染風險，且目前試驗大多無檢測患者是否發生黴菌感染。因此法國公共衛生委員會與中國國家傳染病實驗室都建議，新冠肺炎感染者應進行系統性的黴菌感染檢測，以確認是否有潛在的黴菌風險。已知的風險因子包含免疫功能低下、創傷、慢性糖尿病、血液腫瘤、幹細胞移植(HSCT)、長時間白血球低下等情況。而治療藥物可根據感染菌株不同，使用echinocandin 類(micafungin 等)、微脂體與一般劑型的amphotericin B、和triazole 類(voriconazole 等)。若有不耐受或療效不佳等情況，可再選用其他類替代選項作為治療。