你 會痠痛嗎? 談相關肌肉不良反應



  自1987 年全球第一個statin 類藥物上市後,近30 年來statin 叱吒風雲,已成為改變歷史的藥物,勢力範圍從早期避免心血管疾病的復發,延伸到對具有風險因子者的保護層次。若是關心一下父母、長輩的藥袋,它是許多長者每日使用的常規藥物之一,血脂肪數值高低成為許多人回診時緊張的來源。隨著藥物發展,新的血脂肪藥PCSK-9 抑制劑成為眾人期待的新星,然而自2017 年在台灣取得藥證以來,健保署給付條件嚴格,至今依然屬於事前審查的藥物(2020/01/01),每兩週一次自費使用則價格昂貴。因此statin 依然是臨床醫師手中對抗心血管疾病的主力武器。回顧2018 年一整年,健保署就給付了高達五億顆的statin!當每天有這麼多的statin 被台灣民眾吃下肚,儘管好處在實證上已經無庸置疑,然而只要是藥物,不免都有程度不一的副作用。Statin 最為人所知的副作用與肌肉有關,統稱為statin 相關肌肉不良反應(statin-associated muscle symptoms,SAMS)。
  SAMS 的症狀包含肌肉疼痛、抽筋和虛弱無力,症狀通常是雙側的,影響的肌群包含大腿、小腿、髖屈肌或近端上肢。症狀常在statin 治療開始後不久或劑量增加後出現,在statin 治療停止後很快消失。觀察性研究發現有超過兩成的患者出現肌肉症狀,儘管症狀已經發生,但抽血時血清肌酸激酶(creatine kinase,CK) 數值往往未超過正常值。美國血脂學會(National Lipid Association, NLA) 將SAMS 涵蓋的症狀由輕到重包括肌肉疼痛(myalgia)、肌肉無力(myopathy)、肌肉發炎(myositis)、肌肉壞死(myonecrosis) 乃至於橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis)。過去臨床上常用血清CK 值來協助判斷,但在嚴重到肌肉壞死前,CK 數值並不會升高。阿公阿嬤抱怨肌肉痠痛時,究竟是不是與藥物有關,常造成臨床醫師的困擾。
  造成SAMS 的機制目前尚未明確,比較被接受的假說認為關鍵是輔酶Q10,使用statin 後會消耗輔酶Q10 而影響粒線體功能與細胞能量利用,導致ATP 消耗氧化壓力上升,因而增加ROS(reactive oxygen species)。其他假說還有
isoprenoid 與mevalonate 生成減少導致粒線體依賴性的細胞凋亡。
  2014 年,美國血脂學會依照8000 名法國患者的觀察型研究提出了Statin肌肉疼痛指數(Statin Myalgia Clinical Index,SMCI)。到了2017 年,更新修訂為statin 相關的肌肉症狀臨床指數(SAMS-CI),用以評估的問題包括疼痛的位置分佈( 雙側大腿、雙側小腿)、發生的時間是否小於四週、停藥後兩週是否改善、重新用藥後是否四週內即有症狀等四個問題。使用SAMS-CI 評分,若分數小於4 分,SAMS 陰性預測值高達91%,可用於排除這個診斷。提供臨床醫師在患者出現肌肉症狀時,建議患者是否應繼續使用statin 治療的依據。

  診斷SAMS 的第一步是確認血清CK 濃度,這是為了及早篩出較嚴重的肌肉壞死與橫紋肌溶解症,這兩種情況常導致急性腎衰竭,應考慮腎臟科醫師介入。此外要考慮可校正的風險因子,除了飲酒、甲狀腺功能低下、維生素D 缺乏、過度運動外,主要應回顧藥物是否有交互作用而導致statin 代謝減慢,若原服用atorvastatin、lovastatin 和simvastatin,因通過CYP3A4 代謝,若是併用鈣離子阻斷劑如warfarin、fluconazole、macrolide 和蛋白酶抑製劑等會增加statin 的血清濃度;反之,pitavastatin、rosuvastatin 和fluvastatin 通過CYP2C9 的代謝,則較少藥物交互作用。另外,gemfibrozil 會與statin 類藥物發生相互作用,大幅增加SAMS 的風險,不應併用。對於藥物交互作用,藥師永遠可提供更多協助。
  若臨床懷疑SAMS,應降低statin 的劑量或轉換不同statin 的種類( 目前台灣有7 種statin),亦可考慮暫停數週後再小劑量漸進給藥。萬一更換種類且使用最低劑量仍失敗,另一種策略是考慮每隔一天服用。若停藥後症狀仍持續超過2 個月,則應積極尋找其他肌病變原因。若考慮藥物相關肌病變,應篩選的藥物有類固醇、秋水仙素,或是專科較容易處方的hydroxychloroquine、zidovudine 等。
若停藥後CK 值還在顯著升高,應小心罕見的免疫疾病- statin 導致的壞死性自體免疫肌病變(Statin-induced necrotizing autoimmune myopathy,SINAM) 並尋求專科協助。
  同樣的回到老問題,阿公阿嬤抱怨肌肉痠痛時,究竟是不是與藥物有關?研究者說還需要考慮Nocebo effect。GAUSS-3 study 收錄接近500 名已經診斷為SAMS 患者,再同時接受了atorvastatin 和安慰劑,採用交叉試驗各10 週治療。
結果26.5%的患者只有在使用安慰劑時依然有肌肉症狀!研究者總結,肌肉症狀很常見,並不總是與statin 相關。當受試者服用安慰劑時,竟然也出現試驗用藥的副作用,就被稱為Nocebo effect。
  總而言之,大多數SAMS 在停止statin 治療後症狀會消退,若你在服用statin 後發生雙側大小腿疼痛,醫師會期待你能清楚回報疼痛的分佈、痛的程度、疼痛消失的時間。對臨床醫師、藥師來說,若調低劑量或延長使用間隔改為
每兩日服用一次,約七成已出現肌肉症狀的患者可穩定繼續使用statin,以延續statin 帶來的益處。當然,statin 的種類還是關鍵,台灣市面上七種statin 中,選擇時應考慮選用不經CYP3A4 代謝的statin(pitavastatin、pravastatin、fluvastatin)以避免藥物交互作用,或選用代謝物為非活性的statin(pitavastatin、pravastatin、fluvastatin),另外可優先選用兼具初級與次級預防效果的心血管保護藥物以維持statin的好處(pitavastatin、pravastatin),或較新一代的statin( 專指pitavastatin和rosuvastatin),再次給予時先選用半衰期較短的藥物以觀察副作用是否出現(pitavastatin 12 小時;rosuvastatin 19 小時) 等諸多考量。
  當你痠痛時,別忘了翻翻您的藥袋,是否有statin 呢?