淺談柚子與三高用藥之交互作用

前言
　　柚子在中秋節熱門食物當中，是富含膳食纖維與礦物質等各種營養的水果。在談論柚子與藥物間的交互作用時，多會以其近親葡萄柚列舉。葡萄柚（Citrus Panadisi Macfad）屬於芸香科（Rutaceae）柑桔屬（Citrus），容易和藥物產生交互作用，由於柚子與葡萄柚同是芸香科柑桔屬的水果，柚子也含有類黃酮（flavonoid）的成分，雖然對於柚子是否會和藥物形成交互作用的研究不多，但是基於成份雷同者藥理機轉相似的關係，正在使用會與葡萄柚產生交互作用藥品的民眾，對於柚子的攝取也需多加留意，建議避免一起食用會比較安全。葡萄柚（汁）的活性成分與影響作用
　　葡萄柚（汁）會和多種藥物產生交互作用，其原因是葡萄柚（汁）的成分類黃酮（flavonoid）會抑制體內酵素（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）、醣蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和轉運蛋白（Organic Anion Transporting Polypeptides，OATP）。葡萄柚（汁）中類黃酮的酵素抑制作用又以呋喃香豆素（furocoumarins）
中的三種成分為主，分別是bergamottin、6,7-dihydroxybergamottin（DHB）和paradisin-A。服用葡萄柚（汁）後其85% DHB 會在30 分鐘內抑制酵素CYP3A4，另一方面，bergamottin 則有延遲現象，暴露在葡萄柚（汁）後3 個小時才達到70% 的抑制作用。正因為葡萄柚（汁）的成分對體內酵素抑制的時間性長，交互作用的發生並不是錯開服用時間就可以避免，所以為維護用藥安全，服藥期間應盡量避免使用葡萄柚（汁）。
　　體內酵素CYP3A4，主要存在於腸道和肝臟，用來氧化代謝體內物質，葡萄柚（汁）會抑制腸道內酵素CYP3A4 的活性，減少藥物在腸道被體內酵素CYP3A4 代謝，降低藥物的首渡效應（first pass effect），增加藥物的生體可用率和血中濃度。醣蛋白P-gp 為一種將外來物質排出細胞的ATP 幫浦（ATPdependentefflux pump），存在於小腸、肝臟及腎小管中，抑制醣蛋白P-gp 可能會使藥物的血中濃度增加。OATP 屬於一種穿透細胞膜的載體（transporter），主要分布在腸、肝與腎細胞，如果抑制這個載體，可能就會減少藥物之吸收，使療效降低。
　　葡萄柚（汁）抑制腸道內的CYP3A4、P-gp 和OATP，導致藥物無法正常吸收和排除，進而影響藥物的血中濃度，導致藥物副作用的發生機率大幅提高。換言之，易受到葡萄柚（汁）影響的藥物是經上述途徑代謝且生體可用率偏低的口服藥物。藥品口服投與後的生體可用率分為四級，很低(< 10%)、低(10%–30%)、中等(30%–70%) 和高(> 70%)。藥物經由與葡萄柚（汁）相同代謝途徑者，生體可用率越低的藥物，全身藥物濃度增加的可能性就越大；相反地，本身具有高身體可用率的藥物，併用後該藥物在血中濃度的增加幅度就不大。只有在長期且大量飲用葡萄柚汁時，才可能影響肝臟內CYP3A4 的活性，所以注射投與的藥物，葡萄柚（汁）一般不會對其藥物動力學產生太大的影響。

葡萄柚（汁）與常見藥物的交互作用
　　本文根據實證醫學評論資料庫（UpToDate）和藥物諮詢資料庫（Micromedex）的資料，整理並列舉高血脂和心血管類常見藥品與statin 之不良反應事件並提出用藥建議。在降血脂藥物中，atorvastatin、lovastatin 和simvastatin 較易受到葡萄柚（汁）影響，併服可能引起藥物血中濃度的增加，造成頭痛、腸胃不適、肝炎及橫紋肌溶解等肌肉病變。建議替代為fluvastatin、pravastatin 和rosuvastatin。抗心律不整的藥物amiodarone 在每天1 公升的葡萄柚汁使用下會增加藥品的血中濃度，引起甲狀腺毒性、肝損傷、QT 波延長及多型性心室性心律不整(Torsade de Pointes, TdP)。心律不整藥物中較不易與葡萄柚（汁）產生交互作用者有digoxin 和 sotalol。抗血小板類的藥物acetylsalicylic acid 相較於clopidogrel 和ticagrelor，受葡萄柚（汁）影響幅度較小。抗凝血類藥品，apixaban和rivaroxaban 都是經由體內酵素CYP3A4 代謝，較易與葡萄柚（汁）產生交互作用，替代藥品建議為以體內酵素CYP2C9 代謝為主的warfarin。鈣離子通道阻斷劑felodipine 和nifedipine 與葡萄柚（汁）一起使用會增加藥物的血中濃度，造成姿勢性低血壓、週邊水腫、頭痛、心跳加快等副作用，建議替代藥物為amlodipine。
三高病友攝取葡萄柚（汁）的注意事項
　　三高是常見的三種慢性疾病，包含高血壓、高血脂和高血糖。葡萄柚（汁）較容易與高血壓和高血脂的藥物產生交互作用，與糖尿病用藥的交互作用較不顯著。雖然如此並不表示糖尿病病友可以不忌口，因為柚子水分多汁又比較偏甜，一般柚子100 克約38 大卡，一顆柚子去皮後約400 多克，大概150 大卡的熱量，約莫是半碗白飯的熱量(1 碗白飯200g 是366 大卡)，吃下過多的糖份和熱量，也可能造成血糖失控與發胖。此外富含膳食纖維的特性雖然使它具有通便清腸之效，但吃多卻也可能造成腹脹等腸胃不適，一般不建議腹瀉、胃酸過多、胃潰瘍、感冒咳嗽而頻吐白涎者食用，酌量的攝取才能帶來均衡的營養。
結論
　　葡萄柚（汁）雖然與許多藥品會產生交互作用，然而這並不全然是負面的事件，越來越多的文獻指出這樣併用後增加藥物血中濃度的特性可以幫助改善藥物口服生體可用率低下造成療效不穩定的狀況，目前研究以cyclosporine 為主，
cyclosporine 是一種免疫抑製劑，治療範圍狹窄，主要以體內酵素CYP3A4 代謝。在一篇系統性回顧研究中指出，cyclosporine 併用葡萄柚汁可以提高藥物血中濃度使之達到療效範圍。所以我們了解葡萄柚（汁）在身體內的作用和影響，能幫助我們更正確的使用藥物並控制病情，若有疑慮的地方也應先與醫師或藥師諮詢再做調整，從而守護我們的身體健康和用藥安全。