淺談慢性B 型肝炎

簡介
　　肝炎(hepatitis) 顧名思義即肝臟發炎，肝發炎或受破壞後其肝功能都將受影響。很多原因皆可引起發炎，如病毒、酒精、毒物及某些藥物等，而在台灣最常見為病毒性肝炎，包括A、B及C 型肝炎，這當中以B 型肝炎在台灣盛行率最高。當肝臟發炎且持續6 個月以上即為慢性肝炎，因此受B 型肝炎病毒影響且持續6 個月以上即為慢性B 型肝炎。當慢性B 型肝炎需治療而未治療時，可能演變成肝硬化或肝癌造成死亡。台灣2019 年的十大死因排行榜中癌症排名第一，而肝癌在癌症的發生率及死亡率皆排名第二位，另外慢性肝炎及肝硬化在國人十大死因中排在第十位，由此可知慢性B 型肝炎治療的重要性。

發生率
　　全世界約有2 億5 仟萬名慢性B 型肝炎患者，台灣及一些亞洲、非洲國家皆是高盛行區，而美國約只有86 萬人；台灣流行率在疫苗全面接種前後差異很大，依據台大宋教授於1984 年的統計，慢性B 型肝炎發生率約有15-20%，且多為母親及嬰兒之間的垂直感染；疫苗全面接種後，發生率大幅下降至2-5%。症狀
　　5 歲以上患者急性B 型肝炎發作時有30-50% 的人會有症狀，而5 歲以下或者免疫功能不全者大都沒有，症狀包括發燒、疲倦、食慾不振、噁心、嘔吐、腹部疼痛、茶色尿、白色大便、關節痛及黃疸等。通常曝露在B 型肝炎病毒後約8 週至5 個月內會產生症狀，平均約90 天，其症狀會持續數週，但有些人可持續至6個月。當疾病進入慢性期時，大多沒有症狀，而當慢性B 型肝炎急性發作時，其症狀與急性B 型肝炎一樣，當多次或嚴重急性發作時，肝臟有時會進入纖維化甚至肝硬化。

檢驗
　　不論有症狀的病人或沒有症狀的帶原者，皆須要檢驗B 型肝炎表面抗原(HBsAg)，當檢驗結果呈陽性時，表示為B 型肝炎患者；而當其有B 型肝炎表面抗體(Anti-HBs) 表示已接受過疫苗注射或已經把B 型肝炎病毒清除了。當IgM抗核心抗體(IgM Anti-HBc) 呈陽性時，表示感染屬急性期。當B 型肝炎e 抗原(HBeAg) 為陽性時，表示B 肝病毒複製活躍且傳染力強；相反的當B 型肝炎e抗體(Anti-HBe) 產生時，表示B 肝病毒繁殖力下降且傳染力弱。而B 肝病毒量(HBV-DNA) 通常是在治療期間或考慮開始治療時檢驗。

治療
　　終極目標是永遠抑制病毒的複製，減少對肝臟的長期損害，進而減少肝硬化及肝癌的產生。對一些帶原或肝功能正常的輕症患者通常建議不治療，因目前的藥物對這些輕症患者治療效果不好，長期追蹤即可。

而哪些人應該治療？
1.B 型肝炎e 抗原陽性或陰性的慢性肝炎患者，其HBV-DNA 大於2,000 IU/ml，且其肝功能ALT(GPT) 高於正常值或者肝臟已經有中度纖維化的患者。
2. 代償或失代償(decompensated) 的肝硬化患者，只要其HBV-DNA 可以驗出，不管其ALT 高或低。
3. 當HBV-DNA>20,000 IU/ml 且ALT 大於正常值2 倍，不管纖維化程度皆須治療。
4. 當患病30 年以上且其B 型肝炎e 抗原呈陽性，雖ALT 正常，但HBV-DNA 很高可以考慮治療。
5. 當慢性B 型肝炎患者有肝癌或肝硬化家族史時可以考慮治療。

如何治療？
　　治療主要分為nucleoside/nucleotide analogues(NAs) 及α- 干擾素兩類：
1.nucleoside/nucleotide analogues 包括lamivudine、adefovir dipivoxil、telbivudine、entecavir、tenofovir disoproxil fumarate (TDF)、tenofovir alafenamide (TAF)，其中後三者目前較少抗藥性的產生，適合長期治療使HBV-DNA下降至檢驗不到，且有較高安全性。

2.α- 干擾素是在一定期間治療來誘發長期免疫控制，但α- 干擾素效果反應不一且副作用大，須慎選病人使用。
　　基於上述，長期高效且低抗藥性的NAs 是慢性B 型肝炎的首選，以entecavir、TDF 及TAF 為主。在治療中須定期檢驗ALT 及HBV-DNA，而在TDF 使用時須定期追蹤腎臟功能，在可能是腎功能不全或骨頭疾病的高危險群可優先選擇entecavir 或tenofovir alafenamide。

哪些患者可以停藥？
1. 在慢性B 型肝炎表面抗原(HBsAg) 消失時，即可停藥。
2. 在無肝硬化的慢性B 型肝炎患者，其e 抗原轉陰(HBeAg 變Anti-HBe) 且在12個月的鞏固期治療後，可以考慮停藥。
3. 在非肝硬化的慢性B 型肝炎且e 抗原陰性患者，在有效抑制HBV-DNA 至少三年以上，可以考慮停藥。

病例分享
　　賴先生，53 歲，慢性B 型肝炎患者，民國90 年第一次急性發作，其ALT 高達205 U/L，HBV-DNA 為陽性反應並排除其他引起肝發炎的原因。

1. 開始給予lamivudine 治療：

其ALT 數值在2個月內恢復正常，接受治療的一年中，肝功能皆維持在正常數值。由於擔心lamivudine 治療會引起抗藥性，一年後停止治療。

2. 二次發作後以lamivudine 治療：

追蹤期間，ALT 於一年後突然高達2,250 U/L，且患者呈現黃疸症狀( 總膽紅素
高達20 mg/dl)，患者十分不舒服；住院期間HBV-DNA 高達4,140 IU/ml，給予
lamivudine 治療及支持療法，體力及食慾才慢慢恢復，其總膽紅素也逐漸下降，
超音波檢查肝臟呈現明顯纖維化，但脾臟尚未腫大；患者於出院後2 個月，肝功
能包括黃疸皆恢復正常。患者在第二次發作時，仍擔心抗藥性問題，於一年半後
停藥並持續追蹤肝功能。

3. 第三次發作後以lamivudine 治療：

患者半年後感覺十分疲倦，於是檢驗ALT 高達1,450 U/L，此時( 即第三次) 發作並無黃疸產生，但超音波檢查呈現肝硬化且脾臟腫大，HBV-DNA 也升高。第三次發作仍接受為期一年半的lamivudine 治療，期間狀況穩定且無任何不適，之後患者非常合作在停藥期間，每三個月固定檢驗ALT。

4. 第四次發作後轉換entecavir 治療：

在民國97 年1 月時ALT 再次上升至229 U/L，且HBV-DNA 也上升到7,150,075IU/mL，於是建議患者使用新的B 肝藥物entecavir 治療，期間ALT 指數並無持續上升也無黃疸產生。

5. 轉換entecavir 學名藥治療迄今：

由於慢性B 型肝炎急性發作已經第四次發生，且使用entecavir 治療時較無突變的抗藥性產生，因此患者三年後仍持續使用；期間由於entecavir 專利期已過，且台廠藥價較低，於是2 年前改為entecavir 學名藥治療，至今經過四次的HBVDNA檢驗皆檢測不到病毒(undetectable)，且期間ALT 皆完全正常，因此患者持續治療中。

結論
　　由於健保限制因素，有些患者須自費治療。現今台灣各大藥廠紛紛推出entecavir 及tenofovir disoproxil fumarate 的學名藥，在本院使用台廠藥物的治療經驗中，其B 型肝炎病毒量(HBV-DNA) 的抑制效果也還不差。如同本篇病人在使用entecavir 之學名藥治療中，其B 型肝炎病毒量(HBV-DNA) 已經連續追蹤四次，期間皆檢測不到，且肝臟超音波追蹤檢查肝硬化時並無進一步惡化，至目前為止也尚未檢測出肝癌，而且更重要一點，患者的花費( 負擔) 也比較低。