Gemcitabine 在肺癌的故事

壹、「肺癌已經不是絕症！」
　　肺癌位居國人癌症死因第一位，每年新增罹患肺癌人數突破萬人，每年健保花費 117 億新台幣。肺癌的五年存活率僅 19.7%，不少人將肺癌與「不治之症」畫上等號，近年來由於化學治療、標靶治療與免疫治療的發展，讓晚期非小細胞肺癌患者多了許多治療選擇。
　　但是，每次與患者及家屬談化療的時候，都會收到各式各樣的問題，其中有一個最大的共同點，大多數人對於化療是保持一種猶豫的態度，他們有這樣的疑問「化療，真得能殺死腫瘤細胞嗎？」，必須再次強調，肺癌非不治之症，治療選擇多，妥善治療可以朝「與癌共存」目標前進。
　　在肺癌治療中，化學治療藥物的角色，主要是用於肺癌手術後的輔助性治療及不能手術病人的腫瘤控制，在病人體力、營養允許情況下，應考慮接受化療。在過去的二十年裡，化療有很明顯地進步。在大多數情況下，化學治療藥物的原理是干擾了腫瘤細胞的生長或繁殖能力。不同類別藥品以不同的作用機轉來對抗癌細胞。比如晚期的第四期非小細胞肺癌患者，在台灣有40% 可能受益於標靶治療，但是另外60% 則仍需要進行化療。如果是仍可手術的一至三期患者，
則以化療的經驗比較豐富，搭配於手術後的輔助性化療最被醫界廣泛採用。
　　化療適用於無標靶藥物可用的病人 ( 當肺癌細胞缺乏驅動因子，例如：EGFR, ALK, ROS1, BRAF 等突變) ，施打含鉑劑之合併化療4-6 個療程，已成為非小細胞肺癌(NSCLC) 第一線化療的標準。與最佳支持療法相較，化學治療可以改善整體存活率。在第四期非小細胞肺癌(NSCLC) 患者中，化療對美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態較佳 (0~2 分) 者的效果更好。

貳、Gemcitabine 化療在肺癌所扮演的角色
　　與鉑劑併用的第三代化學治療藥物，常見的有paclitaxel、docetaxel、gemcitabine、pemetrexed 等針劑型態的化療藥物，還有可利用口服或針劑注射的vinorelbine 等，並無研究顯示何者的效果優於其他，但與鉑劑併用的合併治
療與單一藥物相比更具療效。反之，增加第3 種化療藥物雖可提升治療反應率，卻顯著增加血液毒性，且對整體存活並無幫助，因此不建議同時使用3 種化療藥物治療。
　　Gemcitabine 是台灣胸腔科專科醫師踏入肺癌治療最重要的里程碑，1996 年在美國上市的gemcitabine 是癌症研究中，繼60 年代開發出長春新鹼(vincristine，治療急性白血病) 後獲得的又一項突破性的成功。今天，gemcitabine
已在90 多個國家獲得批准使用，成為治療非小細胞肺癌的一線藥物和治療胰腺癌的“ 黃金標准”。美國食品衛生管理局(FDA) 評論gemcitabine 治療非小細胞肺癌的優點1. 治療非小細胞肺癌最有效的一線藥物之一，具有高緩解率，延長生存期和低副反應等2. 給藥方便，可以在門診使用，符合藥物經濟學原則，可以免去住院給藥帶來的不便與成本。

參、處方注意事項
　　注射方式：本藥以靜脈點滴輸注，一般輸注時間為30 分鐘( 勿超過60 分鐘，延長輸注時間會增加毒性)；成人常見建議劑量是1000mg/m2，每週使用一次，連續三週，停用一週，每四週重覆一個治療週期，依病患的狀況來斟酌是否調整劑量。
　　禁忌及其他注意事項：本藥具有中低程度致吐性，約有10 至30% 的病人會發生嘔吐。另外，因免疫力降低，可能增加感染的危險，通常白血球會在給藥後降低，如果有任何感染的症狀如發燒、打顫、喉嚨痛等，則要請患者盡速就醫處
置。血液方面可能會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑或小出血點，亦可能較容易疲勞。皮膚方面可能會有如末梢水腫、掉髮、皮疹、搔癢等等…。部分患者會出現肝功能指數升高，停藥可恢復。骨頭關節疼痛如肌肉痛、關節痛、骨頭痛，可使用止痛藥緩解。神經病變亦為有可能出現之副作用，像是感覺神經病變、末梢運動神經病變、頭痛、嗜睡及感覺異常，停藥後大多可緩解。
　　臨床使用gemcitabine 要特別提醒的副作用：1. 血小板減少症，施打前後需監測血小板數值，特別是第一個療程。2. 低血鎂及低血鈣，特別是gemcitabine併用cisplatin) ，但有一些醫師不會常規抽血檢查，除非出現低血鎂及低血鈣症
狀。3. 輸注勿超過60 分鐘：因增加藥物分佈體積而增加藥物副作用，發生骨髓抑制就相對嚴重許多。4. 溶血性尿毒症候群(hemolytic uremic syndrome)：較不常見。臨床特徵包括有溶血性貧血、血小板缺乏、腎衰竭。發生在給藥期間或短暫gemcitabine 治療之後，如不馬上處理，會造成不可逆的腎衰竭。因此腎功能不全時，給與gemcitabine 時，需要小心監測。
　　處方時也需要留意判斷患者是否適合gemcitabine 的化療 ( 例如採身體狀況評估表，ECOG )，病人在下列情況下，都可接受化療：1. 有能力完成日常生活作息和活動。2. 有能力執行輕度工作和活動。3. 身體輕度虛弱，一天有一半時間
需臥床休息。但如果你想依靠化療完全治癒諸如肺癌等腫瘤，實際上是很難的，醫學上，化療後最大的好處是腫塊縮小，為接下來的治療提供相對良好的條件。
　　有三種情況下不建議gemcitabine 的化療：1. 肺癌腫瘤全身廣泛轉移，營養狀態極差，惡病質的患者，也許任何積極治療都已經毫無意義之狀況。2. 肝功能衰竭的腫瘤患者，肝臟是人體最重要的藥品代謝中心，已經肝功能衰竭，再進行化療，可能會加速死亡的到來。3. 骨髓受到嚴重抑制的患者，化療可能會導致骨髓抑制，出現白血球、血小板下降，前者下降導致嚴重的感染，後者下降則可能有出血傾向。
　　標靶與化療並無絕對的前後順序，標靶後也有可能轉用化療。當然，大家對於標靶的既定印象就是副作用較易為人所接受，可是如同許多抗癌用藥，最終還是得要面對抗藥性的問題，曾有研究指出，標靶藥物治療有效的患者約有近半會在藥物治療約9 到13 個月後，因抗藥性產生導致效果下降。此時若改接受化療，則有機會達到較長時間的疾病控制效果。
　　當然如同處方時需要留意的事項，依據患者不同的身體狀況，配方也不是一成不變，比如較年長或是身體狀況較不好，就不建議搭配鉑類藥品，此類產品易引起嘔吐等等副作用，通常會建議此類患者單獨使用一種化療藥品來處置。
肆、“化學治療合併免疫治療”讓我們看到了治療肺癌的未來希望。
　　近年來，癌症免疫治療在臨床使用上，取得了顯著的突破，特別是PD-1/PD-L1 與CTLA-4 免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs)，在增強身體的自然防禦能力以對抗癌症。用PD-1 和PD-L1 抗體阻斷停止或減
緩NSCLC 的生長，肺癌細胞有PD-L1 表現或腫瘤突變負荷(tumor mutational burden, TMB)，相對會有更高的療效與存活期。
　　但是免疫療法的前提就是要有癌細胞被破壞後釋放出來的腫瘤抗原，人體才能訓練出可以搜索出癌細胞的免疫細胞，所以基於化療可以破壞癌細胞的機制來說，“ 化學治療合併免疫治療” 讓我們看到了治療肺癌的未來希望。當然這
樣整合型的治療，要能經得起考驗，還需累積更多臨床數據，來提供醫師和病患制定更全面的癌症治療策略。