Fosfomycin應用於抗藥性菌株之使用

前言
　　近年由於多重抗藥性(multidrug-resistant, MDR) 及廣泛抗藥(extensively drug-resistant,XDR) 細菌持續增加，以及抗微生物製劑的新藥開發速度逐漸趨緩，當面臨困難治療之多重抗藥性細菌感染時，或是遇到臨床病人腎功能不佳無
法使用colistin 或aminoglycosides 等抗生素時，臨床會使用針劑之fosfomycin與其他抗生素搭配來增加治療成效。
　　Fosfomycin 對非感染科的醫師來說，如何〝老藥新用〞一般都不是很清楚，因此以下針對針劑之fosfomycin 的特性、機轉與應用於抗藥性菌株之使用等做簡單的介紹。

藥理學特性及作用機轉
　　Fosfomycin的特性在於分子小，容易穿透組織，可進入到細胞間液與組織中。90% 以上原型由腎臟腎絲球過濾排除，所以很適合使用於治療泌尿道感染。除了尿中濃度高適合治療泌尿道感染外，在其他組織濃度也很高，如前列腺、呼吸道、腦脊髓液、骨關節等。Fosfomycin 在特定的劑量與細菌 ( 如Escherichia coli,Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus) 中有後抗生素效應(prolonged postantibiotic effect)，即使藥物濃度下降至測不到的程度，仍然有殺菌效果。
　　Fosfomycin 藉由干擾細菌體的細胞壁合成來達到殺菌的作用。細菌的細胞壁主成分是胜肽聚糖( peptidoglycan ) ， fosfomycin 抑制了pyruvyl transferase，使得組成peptidyglycan 的重要成份無法轉換，導致細胞壁無法形成。由於葛蘭氏陽性或陰性菌的細胞壁組成都需要peptidoglycan，因此fosfomycin是屬於廣效性抗生素。

與其它抗生素的協同作用及應用於抗藥性菌株之使用
　　一般臨床fosfomycin 除了泌尿道感染以外，其他部位之感染症皆會與其他抗生素併用。若與其他抗生素併用，如與β-lactams、vancomycin、rifampin或linezolid 一同使用，治療抗藥性之抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA) 有協同作用，或是與fluroquinolone、aminoglycoside 或sulbactam 併用於治療鮑氏不動桿菌可以發揮協同作用達到抗菌的效果，但由於碳青黴烯類抗藥性的鮑氏不動桿菌(carbapenem resistant Acinetobacter baumonnii, CRAB) 對sulbactam 及fosfomycin 有較高的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)，臨床使用時需要最高劑量(sulbactam 12-gm/ 天; fosfomycin 24 g/ 天)。Fosfomycin 在臨床治療萬古黴素抗藥性之腸球菌(vancomycin resistant enterococci, VRE)、extended spectrum betalactamase(ESBL) 的葛蘭氏陰性菌、碳青黴烯類抗藥性的腸道菌屬(carbapenem resistant Enterobacteriaceae, CRE) 之感染，也讓醫師多一種沒有腎毒性的抗生素選擇( 表一及表二)。

 　　另外， 併用fosfomycin 能加強linezolid、minocycline、daptomycin、vancomycin 及teicoplanin 的效果，對MRSA 及腸球菌(E.faecalis) 細菌相關的管路，人工植入物 ( 如人工骨關節) 感染之生物膜(biofilm) 治療有所幫忙。

臨床使用時機
　　如上述介紹，fosfomycin 很適合治療泌尿道感染，如病情嚴重( 如已敗血性休克) 但尿液細菌培養報告未出來時、反覆性或是複雜性泌尿道感染( 如有導尿管、經皮腎造口術、雙J 輸尿管導管)、攝護腺發炎等狀況都是多重抗藥性細菌之高風險病人，建議搭配其他抗生素達到協同作用。臨床也會遇到病人肺炎或其他感染症治療已經差不多時，尿液細菌培養報告出來為VRE，如果是病人穩定的狀況下，在治療中加上fosfomycin 也是一個很好的選擇。
　　當CRE 沒有適合的治療藥物時，併用fosfomycin 也是很好的選擇，劑量一般除了依腎功能調整給藥頻率外，依感染部位及嚴重度也會做一些調整。臨床常常遇到感染多重抗藥性細菌的重症病患，不是多重器官衰竭( 包含腎臟衰竭)就是老年人慢性腎臟功能不全，因此fosfomycin 沒有腎毒性這點讓臨床多了一個選擇。
　　台灣目前不是每一家醫院細菌室都能提供fosfomycin 藥物敏感性測試，故臨床使用還是搭配其他抗生素與治療成效來做評估。

總結
　　Fosfomycin 能提供我們在臨床病人感染多重抗藥性細菌時，多一種抗生素之選擇。在目前新機轉抗生素有限狀況下，更需要善用現有的抗生素來組合使用。Fosfomycin 與其他抗生素併用治療多重抗藥性細菌在人體中的研究，還需要更多治療經驗及文獻來支持。每種抗生素在不同感染都有不同的角色，當病人遇到後線抗生素如tigecycline 不適合治療泌尿道感染、colistin 有腎毒性等狀況時，併用fosfomycin 能提高治療成效外，並讓病人多一個治療成功的機會。