乳癌婦女 應該使用雙磷酸鹽類藥物 作為輔助性治療嗎?

　　乳癌荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性患者需要考慮的治療模式，而且無論停經前還是停經後狀態，屬於荷爾蒙受體陽性占了近7 成的比例，也就是說乳癌患者最常使用的全身性治療模式，不是化療，更不是標靶，而是荷爾蒙治療。著名的ATLAS，aTTom 和MA.17 等臨床試驗結果，更建議早期乳癌患者可能需要使用長達10 年的荷爾蒙治療，所以荷爾蒙治療所引起的副作用，更是長遠且複雜，因此如何因應，是患者需要知道的重要課題。
　　目前常使用的乳癌荷爾蒙治療， 包括促性腺激素釋放激素(GnRH) 類似物， 例如Goserelin、Leuprolide、芳香環酶抑制劑例如Letrozole、Anastrozole、Exemestane， 以及化學治療，都會經常造成骨質密度流失、甚至骨質疏鬆症及因為骨質疏鬆導致的骨折等副作用。乳癌荷爾蒙治療中觀察到的骨質密度流失程度不同，停經後健康婦女每年骨密度損失約0.7％，而使用芳香化酶抑制劑女性其每年骨密度損失約2.6％，接受GnRH 類似物治療的女性每年損失7％，接受化學治療的女性則每年損失7％，如果是停經前婦女因病情需要而接受GnRH 類似物與芳香酶抑製劑的聯合治療，損失的比例最高為12%。
　　另外，骨質流失與乳癌骨頭轉移也有關聯性。在血液循環的乳癌細胞，當遇到骨質流失時，便有機會被吸引到骨裡，將骨頭造血幹細胞置換，形成一個乳癌細胞聚集的” 灘頭堡”(niches)。這群惡性細胞可能多年保持靜止的狀態，伺機退出細胞休眠的狀態而開始增殖，並且建立在骨頭或於遠處其他部位轉移病灶。所以，乳癌造成骨頭轉移的傾向，可能涉及轉移性癌細胞、骨頭和中間的局部微環境之間複雜的相互作用。
　　既然乳癌荷爾蒙治療會造成骨質的流失，而骨質流失與乳癌骨頭轉移，甚至其他部位的遠處轉移也有關聯性，那麼預防或治療骨質流失的骨頭標靶藥物，對於骨質的流失及預防轉移兩個方面，就可能是「一兼二顧」的角色。其中以雙磷酸鹽類藥物對破骨細胞有顯著的效果，並且會影響T 細胞免疫抗癌的功能，可以改變腫瘤局部組織的微環境，延緩或預防癌細胞骨轉移「灘頭堡」的建立，所以其被認為可以有效地作為乳癌的輔助性治療，尤其是在預防或延遲骨頭的乳癌轉移。

　　2017 年美國臨床腫瘤學會(ASCO) 提出了關於乳癌患者輔助性使用雙磷酸鹽和其他骨頭修飾劑的治療建議。其中，對於停經後乳癌患者（包括治療前雖是停經前狀態，但爾後因卵巢抑制導致停經後的患者）和需要輔助性全身治療的患者，建議考慮給予雙磷酸鹽類藥物的輔助治療。而且患者和腫瘤科醫生之間應該充分討論，並且同時考慮患者情況和疾病特徵，包括乳癌復發風險，並且權衡潛在的益處和風險，做出是否使用雙磷酸鹽類藥物的最終決定。目前認為屬於復發風險高的患者，應該考慮使用輔助性雙磷酸鹽類藥物治療，而目前被建議用於乳癌輔助治療的雙磷酸鹽類治療是Zoledronic acid 或 Clodronate。雖然骨頭標靶藥物中的Denosumab，研究結果看起來是很有希望，但因為證據等仍嫌薄弱，目前ASCO 不建議於乳癌的輔助性治療模式中採用。

輔助性治療何時開始? 需要治療多久呢?
　　2017 年ASCO 的共識，建議在手術或化療後，盡快開始雙磷酸鹽類藥物的輔助性治療。接受雙磷酸鹽類藥物治療的患者，建議每6 個月靜脈注射Zoledronic acid ，每次注射時間為15 分鐘或更長時間，每6 個月靜脈注射乙次，建議進行3 至5 年的療程，或可採用口服Clodronate 1,600 mg / 天，持續2 至3 年。使用Zoledronic acid 輔助性治療超過5 年是否更好，雖然目前並未有任何輔助性臨床試驗結果可以參考，然而近年來有許多乳癌患者被醫師建議使用長達10 年的乳癌荷爾蒙治療。對於這群被建議接受更長期荷爾蒙治療的患者，確實應該考慮Zoledronic acid 輔助性治療療程的時間延長。
至於輔助性治療安全性的部分:
　　在可行的情況下，建議在開始使用雙磷酸鹽類等骨頭標靶藥物治療之前，應該進行牙科評估，如果可能的話，應在開始治療之前處理任何未解決的牙科或口腔健康問題。並且應該告知患者任何骨頭標靶藥物治療都有可能發生下顎骨壞死(ONJ) 副作用的風險，尤其是當進行拔牙和其他侵入性的牙科手術。患者也應告知其牙科醫生，有無接受任何骨頭標靶藥物治療。對於疑似ONJ 的患者應該轉診給具有治療這種疾病專業知識的牙科醫生。
　　另外，患者在開始接受任何骨頭標靶藥物治療前，應該測量血清鈣。接受靜脈注射Zoledronic acid 治療的患者，應在開始治療前監測腎臟功能，並在整個治療期間監測血清鈣和血清肌酐數值是否有變化。除非另有禁忌症，否則都應該建議在開始接受任何骨頭標靶藥物治療前，適當補充鈣和維生素D。而使用口服Clodronate 藥物和鈣片不應該同時服用，建議間隔至少2小時以達到最大的吸收。還有一點，在開始接受任何骨頭標靶藥物的輔助治療期間，如果出現眼部疼痛或視力喪失等症狀，可能是由於葡萄膜炎或鞏膜炎等嚴重發炎症所引起的，應轉介眼科醫生即時進行評估。另外要特別注意的是Zolendronic acid 輸注以後，大約有15-20% 的病患可能會發生類流行感冒的症狀，例如噁心、嘔吐、疲勞、發燒、關節痛以及肌肉痛，但是症狀通常輕微而且短暫。
　　根據2018 年發表於European Journal of Cancer 的研究報告指出，對於停經後荷爾蒙受體陽性的早期乳癌婦女，發表了10 年的研究結果。該結果表示使用芳香環酶抑制劑者，如果積極使用骨頭標靶藥物輔助治療處置婦女骨質流失，可以降低10 年復發率和死亡風險高達近5成，並且無嚴重不良反應發生。
　　總之，目前乳癌患者使用骨頭標靶藥物作為癌症的輔助治療，對於復發風險較高的患者的益處絕對是最大的，幾乎所有臨床試驗結果都支持這項看法。美國臨床腫瘤學會則建議以雙磷酸鹽類藥物治療是最有效的，建議每6 個月靜脈注射Zoledronic acid 或每天口服Clodronate。雖然研究也發現Denosumab 可以減少骨折，但目前實證依據尚嫌不足，所以並沒有被美國臨床腫瘤學會建議。