Statin 類降血脂藥品與糖尿病的糾葛

一、前言 :

自 1987 年第一個 statin 類降血脂藥物問世後，statin 類自此奠定了在降膽固醇及預防心血 管風險中屹立不搖的角色。此外 statin 類由於其特殊的作用機制，除了降血脂外，也在許多 醫療領域上被廣泛研究及使用，然而隨著使用經驗增加，相關的安全性議題也逐漸浮現，例 如引發認知障礙、糖尿病等。Statin 類與糖尿病間之關聯性，大約可追溯至 2008 年發表的 rosuvastatin 重要臨床試驗 JUIPTER trial，試驗中發現到 rosuvastatin 組有較多的醫師通報發生 糖尿病的件數 (Physician-reported diabetes, 270 reports vs. 216 reports in placebo group, p=0.01)， 及稍高的糖化血色素 (HbA1c) 中位數值 (5.9% vs. 5.8%, p=0.001)^2,3。自 JUIPTER trial 後，臨床 人員對於 statin 類可能提升糖尿病的發生風險，引發了濃厚的興趣及討論。美國及台灣食品藥 物管理署 (food and drug administration, FDA)，分別於 2012、2013 年因考量到藥品上市後的眾 多安全資訊及多個臨床試驗結果報告結果，要求於仿單新增藥品可能些微增加血糖及糖化血 色素上升風險之相關警語 ^2,3。

二、Statin 與血糖代謝、糖尿病發生重要研究證據回顧

(1) Statin 與血糖代謝異常之相關性

 2010 年發表的 Meta-analysis，分析 13 個臨床試驗共 91,140 位病人，其中 4,278 人在平 均追蹤 4 年後發生糖尿病，statin 的使用會增加 9% 的糖尿病發生率 (OR 1.09; 95% CI=1.02- 1.17)，也就是使用 4 年 statin 後，每 255 人會有 1 位產生糖尿病 ⁴ 。2012 年發表對於 153,840 位停經後婦女使用 statin 的世代研究也發現，無論使用哪一個 statin(atorvastatin、fluvastatin、 pravastatin、simvastatin、lovastatin) 皆會顯著增加新生糖尿病 (new onset DM) 的風險 (HR 1.48; 95% CI 1.38-1.59)⁵ 。

另一篇 2015 年發表的 Meta-analysis，研究 223,463 位病人使用 HMG-CoA reductase 抑 制 劑 與 發 生 糖 尿 病 的 關 係， 也 就 是 帶 有 基 因 多 型 性 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase,HMGCR gene) 對於血糖、LDL、體重、腰圍、胰島素濃度等影響。研究發現帶有 rs17238484 及 rs12916 基因者，與第二型糖尿病風險增加相關，並與受試者體重、腰圍、胰 島素濃度和血糖上升相關。另分析臨床試驗中使用 statin 相對於 placebo (OR 1.11,95% CI 1.03- 1.20)，或是使用高劑量 statin 相對於中劑量 statin (OR 1.12, 95% CI 1.04-1.22)，statin 使用皆與 提升新生糖尿病的風險具有顯著相關性 ⁶。

雖然許多研究都證實 statin 與新生糖尿病具有相關性，但須留意這些臨床實證主要是回溯性 的世代研究或是利用臨床試驗資料進行 meta-analysis 的間接分析結果，且各研究對於血糖異 常或糖尿病的定義不同、相關干擾因子的收集與校正有些許差異，因此實際的因果關係及風 險強度仍需更多資料證明。

(2) Statin 劑量或種類對於新生糖尿病的風險影響

根據 2011 年發表的回溯性研究，綜合 3 個隨機分派試驗結果發現，基礎空腹血糖 >100 mg/dl、空腹三酸甘油酯 >150 mg/dl、身體質量指數 BMI>30 kg/m2、 高 血 壓、 高 劑 量 的 atrovastatin 都是與新生糖尿病相關的預測因子⁷ 。

此外，2013 年發表的回溯性世代追蹤研究，針對 66 歲以上共 471,250 位無糖尿病新使 用 statin 者追蹤 5 年，發現若以 pravastatin 為比較基準，atorvastatin、rosuvastatin、simvastatin 使用，會顯著增加第二型糖尿病風險 (HR 分別為 1.22、1.18、1.1); fluvastaitn、lovastatin 與pravastatin 比則無顯著差異 ⁸ 。。另一篇於 2014 年發表，類似的大型觀察性及 meta-analysis 綜合 研究，也發現高強度的 statin (High potency: rosuvastatin ≥10 mg, atorvastatin ≥20 mg,simvastatin ≥40 mg) 相較於低強度的 statin ( 其他 statin 用法 )，會顯著提升新生糖尿病的發生率 (Rate ratio=1.15)⁹ 。。然而另一篇 2013 年發表的 Network meta-analysis 分析 17 個隨機分派研究，比較 高劑量 ( 例如 rosuvastatin 20 mg、atorvastatin 80 mg、pravastatin 40 mg 等 ) 及中等劑量 statin ( 例 如 rosuvastatin 10 mg、atorvastatin 10 mg、pravastatin 10-20 mg 等 )，結果發現中劑量相較於高 劑量 statin，新生糖尿病發生率似乎有較多的趨勢，但統計上並無顯著差異 ¹⁰。

因此，目前的證據對於 statin 與新生糖尿病的關聯性，是屬於 class effect 或是特定高強度的 statin? 或使用高劑量風險較高 ? 尚未有十分明確的定論，但對於國人大多是使用中低劑量的 statin，也許這部分的風險影響不若西方人來的高。

(3) Statin 導致糖尿病發生的可能機轉

目前 statin 可能導致糖尿病的實際機轉不明，但部份的實驗室研究結果認為可能與 statin 抑制 β cell 中的 L-type Ca2+ channels 或減少 ATP 生成，使得 insulin 分泌降低；以及藉由抑 制葡萄糖載體蛋白 GLUT-4 表現或抑制肌肉粒線體的活性，導致運動力降低，減少細胞對於 insulin 的敏感性，進而影響了血糖的平衡 ¹¹。

三、重要學會或指引對於 statin 使用與糖尿病相關之建議

根據美國心臟醫學會 ACC/AHA 於 2013 年底發表之降血脂指引，建議 40-75 歲的糖尿 病人，LDL-C 為 70–189 mg/dL，應使用中強度 (moderate intensity) statin 治療，對於冠狀動 脈粥狀硬化心臟疾病 ASCVD 風險≧ 7.5% 者，建議使用高強度 (high intensity) statin 例如 atrovastatin 40-80 mg/day¹²。而美國糖尿病學會 ADA 於 2016 年初發表的糖尿病治療指引，除 了前述的建議使用對象外，也建議 40 歲以下及 75 歲以上，但本身具有冠狀動脈粥狀硬化心 臟疾病風險因子者，也需考慮使用中或高強度 statin，並配合生活型態調整治療 ¹³。而美國 FDA 即使要求仿單警語修正，但仍認為 statin 對於心血管保護的臨床效益仍高於可能導致血 糖些微上升的風險。綜合過去 statin 的大型臨床研究以及目前有限的 statin 可能引發血糖異常 的資訊，statin 對於心血管事件的預防效益，遠超出引發血糖代謝異常的風險。

四、結語

雖然有越來越多的證據顯示 statin 類可能與血糖代謝異常有關，但由於這些證據多屬回溯 性分析研究，因此確實的因果關聯性仍未明。因此，statin 類對於心血管的保護效果顯著，仍 是目前最具經濟效益的選擇。然而在用藥前須與病人說明效益及可能的副作用，並定期追蹤 心血管相關風險指標。

 

參考資料 :

1.Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-2207.

2.FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs (2012-02-28).

3. 公告 statin 類藥品再評估結果相關事宜及修訂 99 年 6 月 2 日 FDA 藥字第 0991406841 號公告「含 Simvastatin 成分藥品仿單加刊 警語注意事項相關事宜」(2013-10-11)

4.Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.

5.Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):144-52.

6.HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet. 2015 Jan 24;385(9965):351-61.

7.Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 5;57(14):1535-45.

8.Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ 2013;346:f2610

9.Higher potency statins and the risk of new diabetes: multicentre, observational study of administrative databases. BMJ 2014;348:g3244.

10.Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1123- 30.

11.Statin induced diabetes and its clinical implications. J Pharmacol Pharmacother. 2014 Jul-Sep; 5(3): 181–185.

12.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to ReduceAtherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Journal of the American College of Cardiology.Volume 63, Issue 25, Part B, 1 July 2014, Pages 2889–2934.

13.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2016. Diabetes Care. 2016;39(suppl 1):S1-S106.