環形利尿劑於心衰竭之治療角色

台中榮總 藥學部 蕭巧妤藥師

　　心衰竭之定義為心臟因結構性或功能性損傷，導致心臟填充或射出血液功能異常。心衰竭的臨床表徵有呼吸困難、疲倦，且因心輸出量減少，產生代償性反應，使鈉水滯留，進而導致病人運動能力受限及體液滯留，引起肺部及周邊組織水腫。
　　根據美國心臟協會(AHA, American Heart Association) 的統計，美國約有 510 萬人確診為心衰竭，而全球約有 2300 萬的心衰竭病患，且持續加速增長中。在臺灣，根據一個2000-2010 年全民健保資料庫Cohort Study 顯示心衰竭盛行率為5.5%。受影響族群廣泛。心衰竭的發生率會隨著年齡老化急遽增加。原因可能是醫療的進步有效控制高血壓、瓣膜性心臟病、早期的冠狀動脈等心臟疾病，病人存活期延長，相對也增加心臟疾病進展為心衰竭的機率。

心衰竭與體液滯留
　　心衰竭的藥物治療目的在延緩疾病進程以增加存活率，並改善病人不適症狀，維持生活品質。心衰竭患者，因心室收縮功能異常，心輸出量減少，會引起體內代償性反射，包括活化心臟交感神經及腎素- 血管緊張素醛固酮系统 (RAAS, Renin-Angiotensin-Aldosterone System)，導致鈉及水滯留與周邊組織水腫。
　　對心衰竭患者來說，使用利尿劑排除體內多餘水份是體液控制的有效方法。據2013 年AHA 心衰竭治療指引，體液滯留情形下的收縮功能不全心衰竭(Systolic Heart Failure , HFrEF)患者，除非有禁忌，應使用利尿劑來改善症狀(Level of Evidence C)。
　　以下將逐一介紹治療心衰竭建議使用之利尿劑：

1. 環形利尿劑(Loop Diuretics)
環形利尿劑會抑制亨利氏環上行支Na+⁄ 2Cl-⁄ K+ 的協同運輸蛋白(cotransporter)，減少Na+ 與Cl- 的再回收來達到利尿的效果。除此之外，環形利尿劑也會促使前列腺素(prostaglandin) 的生成，鬆弛腎臟及周邊血管平滑肌，使血管擴張。
2. 噻嗪類利尿劑(Thiazide Diuretics)
噻嗪類利尿劑抑制遠曲小管的Na+⁄Cl- 協同運輸蛋白，增加Na+⁄Cl- 的分泌排除。由於此類利尿劑作用於腎小管的管腔，對於腎功能不良患者其利尿效果可能受限。另Metolazone 是一種sulfonamide 衍生物，作用與噻嗪類利尿劑相似，但利尿效果較強且於腎絲球過濾率<30 mL/min 時仍有利尿作用。
3. 保鉀利尿劑(Potassium-Sparing Diuretics)
Amiloride 及Triamterene 為鈉離子通道阻斷劑 (Sodium channel antagonist)，阻斷遠曲小管後端和集尿管上的鈉離子通道，減少鈉離子流入及鉀離子流出; 而Spironolactone 和Eplerenone 為醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonists)，藉由與醛固酮競爭遠曲小管上的aldosterone-sensitive Na+⁄K+ 通道，增加鈉離子與水的分泌，並減少鉀的排除，常用於心衰竭治療。針對收縮功能不全的心衰竭 (HFrEF)，醛固酮受體拮抗劑也被証實
可降低死亡率與住院風險。保鉀利尿劑單獨使用時利尿效果較弱，會併用其他類利尿劑，以增強利尿效果且減少低血鉀的發生率。

環形利尿劑的選用
　　由於利尿效果好且在腎功能低下的情況下也能保有療效，環形利尿劑為治療心衰竭患者
體液滯留的首選。

在急性失代償性心衰竭(ADHF, acute decompensated heart failure) 的治療，當利尿劑劑量提高仍無法有效控制鈉水滯留情況時，可能產生了利尿劑抗性(Diuretic resistance)，導致環形利尿劑效用降低。可能原因如下：1. 長期使用環形利尿劑時，由於細胞外液容積的減少，導致RAAS 系統與交感神經系統的活化，及遠曲小管內皮細胞的過度活化，促使再吸收作用增強。2. 環形利尿劑屬閾值藥物”Threshold drugs” 必須有適當的給藥頻次來達到治療有效濃度。心衰竭的患者，環形利尿劑的劑量反應曲線(Dose-response curve) 會往右往下平移，因此需要更大的劑量才能達到相同的利尿效果。3. 當環形利尿劑在腎小管低於有效濃度時，會產生鈉滯留情形，稱為反彈效應“Rebound Effect”。因此，當給藥頻次不適當時，會使此效應超過排鈉作用，尤其是沒有限制的鈉攝取情況下，更容易發生。
　　
新一代環形利尿劑-Torasemide
　　Torasemide 為具pyridine-sulfonylurea 結構的新一代環形利尿劑，衛福部核准用於鬱血性心臟衰竭、肝腎功能不全、慢性腎衰竭所引起的水腫症狀及高血壓。Torasemide 的生體可用率約90%，口服吸收不受食物影響。達血中最高濃度的時間與Furosemide、Bumetanide 相同，約為1-2 小時; 但半衰期最長，為3-4 個小時。
　　Torasemide 用於治療心衰竭引起之水腫，起始劑量為5-10mg 口服或靜脈注射，以加倍劑量方式調整至維持劑量，最大劑量為每天200mg。目前用於兒童的資料尚未建立。2008 年，有項研究對102 位罹患心衰竭兒童使用口服Torasemide 進行有效性及安全性分析，其中60 位為初次診斷心衰竭的患者; 而40 位為之前用過3 個月Furosemide 再轉用Torasemide 的患者，分析發現兩組使用藥物後血中 brain natriuretic peptide（BNP）濃度皆有降低，在初診斷組中抽樣25 個檢測超聲心動圖，結果顯示左心室功能有改善，試驗期間血中鈉、鉀及尿酸濃度沒有顯著變化，也無觀察到嚴重不良反應。
　　Torasemide 的常見不良反應有疲累、頭昏、姿態性低血壓、胃腸不適等，和其它環形利尿劑一樣，須小心監測血中離子濃度，如鈉、鉀、氯離子等。曾有靜脈注射其他環形利尿劑後口服Torasemide 產生耳毒性的案例，建議靜脈注射Torasemide 時需大於2 分鐘，單次劑量勿超過200mg。
　　Furosemide 是最常用於心衰竭治療的環形利尿劑。由於Furosemide 的生體可用率個體間差異性較大，較難預估療效 ; 而Torasemide 及Bumetanide 的生體可用率高、差異性小，其中Torasemide 又有作用時間較長的特點。目前已有文獻資料開始探討Torasemide 及Furosemide在心衰竭引起體液滯留治療效果上的比較。
　　最早在2001 年，一個開放性隨機試驗(Open-label, Randomized Trial) 收納234 位患者的研究，結果顯示Torasemide 組因心衰竭及所有心血管相關再住院率以及心衰竭相關住院天數較低，而在死亡率部分則無顯著差異。另一項上市後非隨機性TORIC 研究，Torasemide 組總死亡率及心血管疾病相關死亡率皆較低，症狀改善及低血鉀的發生也有顯著差異。2003 年，另一個隨機性研究，納入237 位心衰竭病人，結果顯示兩組於急性失代償性心衰竭或心血管
相關再住院率並沒有顯著差異，但Torasemide 組住院天數較少。綜合以上研究結果顯示，Torasemide 與Furosemide 相較，在心衰竭的死亡率及功能改善上可能有較佳潛在性好處，但截至目前相關研究仍有限，缺乏較大型研究佐證。

結語
　　環形利尿劑為心衰竭患者的治療基石。當首選的Furosemide 產生耐受性時，除了調整給藥頻次及劑量或併用其他類利尿劑外，新一代環形利尿劑Torasemide 或Bumetanide 也可做為另一種選擇。