加護病房抗生素使用之原則

加護病房的患者因為疾病嚴重度的關係，抗生素的使用往往必須先選擇廣效性的抗生 素作為「經驗療法」（Empiric Therapy）的投予，數天之後再針對細菌培養的結果選擇針對 性、窄效及足夠劑量的治療，稱之為「針對療法」（Directed Therapy）。「經驗療法」可以 選用單方藥物或是合併治療，但是必須考量到病患是否為感染多重抗藥性菌株（Multiple drug resistance organism; MDRO）的高風險族群，包括：使用呼吸器、敗血性休克、90 天內接受過 靜脈注射抗生素治療等等，此時抗菌範圍就應該涵蓋抗藥性金黃葡萄球菌（MRSA）及綠膿桿 菌，而且建議使用兩種抗綠膿桿菌的藥物同時合併治療。在 2016 年的國際敗血症治療指引中， 它提到使用 piperacillin/tazobactam 再加上一種 Aminoglycoside 或是 Fluoroquinolone 來廣泛涵 蓋革蘭氏陽性菌及陰性菌的感染，並當做是敗血性休克的「經驗療法」處方。但如果只是單 純的菌血症或是敗血症（尚未到休克狀態），建議只要單獨使用一種廣效性抗生素即可。這 裏將簡介幾項加護病房抗生素使用之原則：

（一） 抗生素的給予著重時效性

當病患的診斷為感染性疾病時，抗生素的首次投藥必須盡快進行。例如治療腦膜炎的患 者，診斷後就必須立即給予抗生素（as soon as possible）；治療敗血症的病人必須在診斷後的 1 小時內給予抗生素；治療社區型肺炎的患者必須在診斷後的 4 小時內投予抗生素。根據國外 的研究，抗生素的投藥時間愈延遲，病患的死亡率愈高。

（二） 抗生素的劑量須適當

根據抗生素的藥物動力學，可將其殺菌效果分成兩大類：時間依賴型抗生素（timedependent）及濃度依賴型抗生素（concentration-dependemt）。所謂的時間依賴型抗生素，就 是必須將藥物濃度維持在最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration；MIC）之上，才能 有效發揮其殺菌或抑菌作用，因此需要每隔一個固定時間就投予藥物，例如：β-lactam 抗生素 （penicillin, cephalosporin, carbapenem）及 Vancomycin。相反地，如果是濃度依賴型抗生素， 其殺菌效果是取決於最高藥物濃度的尖峰效果，一般需要高達 10 倍 MIC 的濃度，屬於這類 的藥物包括：Fluoroquinolone 及 Aminoglycoside，它們具有「後抗生素效應」（post-antibiotic effect；PAE），即使藥物濃度下降至測不到的程度，仍然有殺菌效果。比如臨床上我們喜歡 將 Aminoglycoside 的注射方式改成一天一次，原因就在於單次給藥的劑量愈高其殺菌力愈強， 且後抗生素效應（PAE）的效果愈長，又能降低 Aminoglycoside 的腎臟毒性。

（三） 抗生素的組織穿透性

不同的藥物對於身體組織的穿透性皆不盡相同，因此不同的感染部位就會影響到抗生素 的選擇。舉例來說，感染抗藥性金黃葡萄球菌（MRSA）造成的肺炎，雖然使用 Vancomycin 或 Linezolid 皆有效，但是 Linezolid 的肺部組織穿透性比 Vancomycin 好，所以臨床上儘管 Linezolid 的藥價比較貴，但它也被列為治療 MRSA 肺炎的首選藥物。另一方面，如果要使用 Vancomycin 來治療 MRSA 肺炎，由於 Vancomycin 的肺部組織濃度只有其血清濃度的 21%， 所以必須提高 Vancomycin 的治療劑量，並維持其血漿藥物波谷濃度（trough level）在 15 ～ 20μg/mL。而另外一個治療 MRSA 菌血症效果卓越的藥物 Daptomycin，因為它的肺部組織穿 透性不佳，因此不能用來治療 MRSA 肺炎。同樣地，Aminoglycoside 的肺部組織穿透性不好， 藥物的肺部組織濃度只有其血清濃度的 20%，所以用來治療肺炎的時候必須用到足夠的劑量， 而且臨床醫師會擔心 Aminoglycoside 的腎毒性問題，因此有時只使用 5 天療程達到足夠劑量 就趕緊停藥。抗生素中以 Fluoroquinolone 的肺部組織穿透性最佳，其肺部組織濃度甚至超過 血清的藥物濃度，因此 Levofloxacin 及 Moxifloxacin 已被列為社區性肺炎的治療首選之一。臨 床上有兩個藥物可以使用吸入性方式來治療肺炎，包括：Tobramycin 及 Colistin。雖然這兩個 藥物的吸入性劑型是安全的，但是它們的藥效尚未被大型的臨床試驗所證實。

（四） 合併治療的加乘效果

抗生素合併治療的好處，最早是在腸球菌心內膜炎（Enterococcal endocarditis）的研究得 到證實。臨床上合併使用 Penicillin（或 Ampicillin）再加上 Streptomycin（或 Gentamicin）的 效果，對於腸球菌心內膜炎的療效優於單獨使用 Penicillin（或 Ampicillin）的效果。但並不是 任意的抗生素組合都有加乘效果，比方說治療 MRSA 感染選用 Vancomycin 加上 Linezolid， 不但沒有加乘效果反而有拮抗作用，原因可能是 Vancomycin 為殺菌性藥物（bactericidal）， 而 Linezolid 為抑菌性藥物（bacteriostatic），不過真正的拮抗機轉目前仍未完全明瞭。對於單 一病菌的合併治療目前也尚未有定論，例如臨床上常使用 β-lactam 合併 aminoglycoside 來治療 綠膿桿菌感染（Pseudomonas），但是在臨床試驗上兩者合併治療的效果與單獨使用 β-lactam 的療效沒有顯著的差異，甚至兩者合併治療也沒有減少綠膿桿菌產生抗藥性的比率。因此， 合併治療的目的多半是為了擴大抗菌範圍而選擇，尤其是患者病情嚴重而且是採取「經驗療 法」的時候，此時萬一感染病原菌未受控制的話，會顯著增加病患的死亡率。

（五） 抗生素的療程與降階治療

 一般抗生素的療程約 7 ～ 10 天就足夠，就算是敗血性休克，根據 2016 年的國際敗血症治 療指引也是建議使用 7 ～ 10 天的療程。近幾年的研究發現多數的感染症使用 7 天的抗生素療 程就足夠，例如：泌尿道感染、腹腔內感染、自發性細菌性腹膜炎、院內感染性肺炎（包括 呼吸器相關肺炎 VAP）、急性腎盂腎炎、蜂窩組織炎等等。但是有些情況下反而必須延長抗 微生物製劑的療程，包括：無法引流的膿瘍病症、MRSA 菌血症、臨床的感染病症進步緩慢、 念珠菌菌血症、侵襲性黴菌感染、白血球缺乏、免疫功能缺陷等等。另外，感染的部位也會 決定抗生素的使用療程，例如骨髓炎的患者必須接受 6 週的靜脈注射抗生素治療。臨床上如 果使用過久的抗生素療程，缺點是增加藥物副作用（如：腹瀉、過敏、骨髓抑制）的機會、 產生抗藥性菌種及發生次發性感染（如：困難梭狀桿菌 Clostridium difficile）的機會。根據 2016 年的國際敗血症治療指引，每天都要去審慎評估抗生素的使用是否能夠降階，譬如依據 細菌培養的結果或是臨床上病患進步的程度來決定。

 總而言之，加護病房的患者因為病情嚴重度的關係，只要臨床上懷疑有感染的病症，必須 盡快給予抗微生物製劑治療。至於抗生素的選擇、單方或多種藥物合併治療、治療時程的決 定、何時降階治療等等問題，則需依據病情的不同而有所調整。