Azoles 類 抗黴菌藥物的臨床應用



近年來,因藥物引起免疫功能缺陷的器官移植患者、正在接受化學治療療程的惡 性腫瘤病人、或愛滋病患者的增加,使得各式各樣的侵襲性黴菌感染風險也逐漸增加, 且伴隨相當高的死亡率,其中以念珠菌感染 (candidiasis) 及麴菌感染 (aspergillosis) 引起 臨床醫學及基礎研究上相當的重視。

而 azoles 類抗黴菌藥物屬於傳統抗黴菌藥物之一,藥物作用機轉是經由抑制 cytochrome P450 系統的 14-α demethylase,因而抑制黴菌細胞膜上的主要成分麥角脂 醇 (ergosterol) 的合成,麥角脂醇是黴菌細胞膜的重要成分。Azoles 被認為是一種抑 菌性的抗黴菌劑,宿主的免疫系統必須是完好的,否則會一再復發。依據化學結構的 不同,azoles 類抗黴菌藥物可區分為 triazoles (fluconazole、itraconazole、voriconazole 與 posaconazole) 與 imidazoles (miconazole 與 ketoconazole)。  Fluconazole 口服吸收 可高達 90% 的生體可用率,且不受胃酸與食物影響。在腦脊髓液、腹膜液及尿液有 較高組織濃度,對大部分黴菌有效,包括 Histoplasma、Blastomyces、Coccidioides 與 Paracoccidioides spp.,但對 Candida glabrata 與 Candida krusei 無效。常用劑量為 200- 800 mg/ 天,若是治療嚴重黴菌感染的建議劑量則為 400-800 mg/ 天。屬親水性藥物, 80%原形藥物從腎臟排出,腎功能障礙患者需調整劑量。若患者肌酸酐清除率(creatinine clearance, Clcr) 小於 50 mL/min 則建議給予 50% 的正常劑量。此藥耐受性良好,最常見 的副作用為腸胃道的不良反應;而長期使用高劑量 fluconazole 可能會導致禿頭或嘴唇 乾裂,通常停藥後是可以恢復的。

Itraconazole 的抗黴菌效果比 fluconazole 廣, 可 以 對 抗 Sporothrix schenckii 與 Aspergillus species,以口服方式治療麴菌感染。對於角質化的組織有高度親合力,如 表皮與指甲,故常被治療甲癬。Itraconazole 易受胃酸影響吸收,當胃酸降低時 ( 如進 食後或併服制酸劑 ) 則 itraconazole 吸收會受影響,故應空腹服用或與制酸劑間隔至少 2 小時後才服用 itraconazole。常用劑量為 100-200mg/ 天。有肝損傷的不良事件,故肝 功能不全患者不應使用 itraconazole,除非經評估潛在效益高於肝臟受損之危險性;經 評估仍選擇使用 itraconazole 時,應監測肝臟酵素值。若患者出現厭食、噁心、嘔吐、 異常疲倦、黃疸、腹部疼痛、尿液顏色變深或糞便變白等情形時,則應停藥。另外, itraconazole 可能引起高血壓、低血鉀或周邊水腫的副作用,故不建議使用在心衰竭的 患者。

Voriconazole 口服吸收有高達 90% 的生體可用率,但若與高脂肪食物併服則會降低其 30% 的生體可用率,故應空腹或與其間隔至少 2 小時後服用。在腦脊髓液有較高組織 濃度,小於 2% 原形藥物從尿液排出,故不被用來治療泌尿道感染。注射劑型需先給予 6 mg/kg q12h(2 個劑量 ) 的初始劑量,之後維持劑量為 3-4 mg/kg q12h。對於腎功能不 全患者並不需調整劑量,而肝功能不全患者 (Child-Pugh score A or B) 則需降低 50% 的 劑量。長期使用可能會出現視覺上的改變、光敏性皮疹、禿髮或骨膜炎等副作用。

Posaconazole 主要為 sterol C-14-demethylation 的抑制劑,特別可針對麴菌屬感染,用 於預防感染高危患者的侵襲性麴菌病和酵母菌感染,例如因長期化療所引起的嗜中性 粒細胞減少的惡性腫瘤患者和器官移植患者的抗黴菌藥物預防。最常見的副作用為腸 胃道的不良反應,較常發生在口服懸浮液劑劑型。

Triazoles 類抗黴菌藥物是最廣泛使用的抗黴菌藥物,該類藥物可提供對抗許多真菌 病原體的活性,而較無 amphotericin B 的腎毒性副作用。新的 azoles 類藥物已為嚴重黴 菌疾病的第一線療法,例如侵襲性黴菌感染,現以 voriconazole 為標準療法。

而 imidazoles 類抗黴菌藥物的 miconazole 則 常 見 於 局 部 外 用 劑 型, 另 含 有 ketoconazole 成分的口服抗黴菌藥物,因肝損傷的風險大於治療效益,且已有其他更安 全的藥品可供替代,故衛生福利部食品藥物管理署經評估後已於 2015 年 1 月 1 日起廢 止其口服藥品許可證,但對於局部感染的患者,仍保留該成分的外用劑型 ( 如:藥膏、 凝膠及洗髮精等 ) 可供使用。

Azoles 類藥物皆由 cytochrome P450 系統代謝,故會與許多藥物產生交互作用,需 特別注意。fluconazole 為強效 CYP2C19 與 CYP2C9 抑制劑,但為中等的 CYP3A4 抑 制劑;而 itraconazole、voriconazole 與 posaconazole 皆為強效 CYP3A4 抑制劑。同時 使用 azoles 類藥物與經由 CYP3A4 系統代謝的藥品,會導致這些藥品的血漿濃度大量 升高,建議在併用 azoles 類藥物與經由 CYP3A4 系統代謝的藥品時,應特別注意,後 者劑量可能需減少。例如,主要經由 CYP3A4 代謝的 HMG-CoA 還原酶抑制劑 ( 如: simvastatin、lovastatin 及 atorvastatin) 與 posaconazole 併用,posaconazole 會減少 HMGCoA 還原酶抑制劑的代謝,則可能會增加 HMG-CoA 還原酶抑制劑的血漿濃度,因而 可能導致橫紋肌溶解,故posaconazole治療期間,應停止給予HMG-CoA還原酶抑制劑。

Azoles 類藥物的過敏並不常見,目前並未確定 azoles 類藥物之間是否存在著交叉 過敏反應,故不建議給予口服的 ketoconazole 或 itraconazole 給曾對 fluconazole 過敏者, 但可給予含有 miconazole 或 clotrimazole 的局部作用製劑。

目前,越來越多的抗黴菌藥物皆被證實對於侵襲性麴菌病或其他念珠菌感染都有 效,臨床上需根據病人的疾病情形,選擇最適合的治療藥物與療程。因微生物會產生 抗藥性以延續生命,故不斷研發新的抗黴菌藥物仍是需要的。