淺談糖尿病治療藥物 副作用與注意事項

糖尿病是二十一世紀最重要的公共衛生議題之一，現階段糖尿病的發生率及盛行率正快 速地增加。根據 2010 年研究預測 2030 年全球糖尿病人口將高達四億三千九百萬人 (Diabetes Research and Clinical Practice 2010; 87: 4-14)，但據去年 (2016 年 ) 美國糖尿病協會的資料， 2015 年糖尿病人口已經達到四億一百五十萬人，顯見糖尿病人口已超乎過往預期，正快速增 加，其中糖尿病將近九成為第二型糖尿病。根據衛福部國健署的資料，台灣自 1987 年開始， 糖尿病高居十大死因第五名，居高不下，並且是死亡速率最快的一種疾病。

第二型糖尿病必須是全方位的治療，從飲食、生活習慣的改變，再到藥物治療。藥物治 療分為口服降血糖藥物 (oral antidiabetic drugs, OAD) 及注射型胰島素二種，第二型糖尿病的治 療必須要以病人為中心來選擇最適當的藥物。需要考量的層面包含：藥物的功效、成本、副 作用、是否增加體重、共病症、低血糖風險以及病人的喜好。以下將依口服降血糖藥物分類 來介紹副作用及注意事項。

第一類為胰島素分泌促進劑 (insulin secretagogues)，此類又分為磺醯尿素 (sulfonylureas, SU) 及 Glinides（又稱 Meglitinides 類似物）兩種。主要作用為增加胰島素之分泌，磺醯尿素 類藥物和 Glinides 類藥物之作用也有不同之處。 磺醯尿素類的藥物大部分都經由肝臟代謝，代謝產物的效力將大為減弱，並且和原型 藥物一同經由腎臟或膽道排出。因此肝腎功能不佳之病人，在使用磺醯尿素類藥物必須要 特別注意，可能會使作用時間延長或是效果增強。腎功能不佳之病人，儘量避免使用腎臟 排除之藥物，可以選用由膽道排除的藥物。Glibenclamide 及 glyburide 50% 由膽道排除， glimepiride 則是 40% 由膽道排除，glipizide 與 gliclazide 則是 20% 由糞便排除。肝腎功能不 佳病人使用 glipizide 建議起始劑量從 2.5mg 開始。磺醯尿素的不良反應以體重增加及低血糖 最為常見。而關於使用磺醯尿素是否會增加相關死亡風險，根據研究 glyburide 與第一代磺

醯尿素藥物與其他降血糖藥物相比，不論是一般劑量或是高劑量，都將提高死亡率 (CMAJ 2006;174(13):1874)，在患有冠狀動脈疾病的病人使用 glimepiride 與 glyburide 或 glipizide 相比， 並未降低死亡率 (Diabetes Care 2010 ;33(6):1224)。對磺胺製劑過敏、懷孕不應使用磺醯尿素。 Glinides (Meglitinides) 類藥物有 repaglinide 及 nateglinide。兩者皆吸收快速，作用時間短，服 藥後 30 分鐘即開始作用，建議於飯前 15 分鐘服用以降低飯後血糖。Repaglinide 由 CYP3A4 代謝，nateglinide 則由 CYP2C9 及 CYP3A4 代謝，當服用 glinides 與會影響肝臟微粒體酶酵 素併用時需加強血糖之監測。Glinides 的不良反應以體重增加及低血糖為主，在一隨機開放性 試驗研究結果指出，在老年人中使用 repaglinide 與磺醯尿素藥物相比，較少發生低血糖事件 (Diabetes Care 2006; 29(8): 1918-1920)。比較特別的是不建議併用 repaglinide 及 gemfibrozil， 此兩藥併用會增加低血糖風險，在歐洲是禁止同時使用這兩種藥物。如有需要使用 fibrate 類 藥物，可以選擇將 gemfibrozil 改為 fenofibrate。

第二類為 α-glucosidase inhibitor，藥物有 acarbose 及 miglitol，主要之作用機轉為降低碳水 化合物之雙醣分解，延緩葡萄糖的吸收。單獨使用不會造成低血糖，常見副作用為脹氣、腹瀉。 如果服用 α-glucosidase inhibitor 出現低血糖，需使用葡萄糖或牛奶來緩解低血糖症狀。

第三類為雙胍類（Biguanides），主要作用為減少肝臟之葡萄糖新生作用，最常使用的藥 物為 metformin，是治療第二型糖尿病的首選藥物。Metformin 不會增加體重，單獨服用幾乎 不會發生低血糖，但很高比例會引起腸胃不適（腹瀉 53.2%（緩釋劑型 9.6%-12.5％）、噁心 淺談糖尿病治療藥物 副作用與注意事項 最前線 專欄Sciences Column Pharmaceutical 永信藥訊 NO.426 2017 MAR. 16 嘔吐 25.5%、脹氣 12.1%、消化不良 7.1%），因此建議 metformin 與食物一起併服或餐後服用 以減少消化道副作用。而這些副作用通常是短暫的，會隨著使用藥物次數增加而逐漸耐受， 從低劑量開始使用也可以減少副作用的發生。此外，metformin 有一罕見但一經發生則可能致 命的嚴重副作用 - 乳酸中毒，乳酸中毒易發生在嚴重腎功能不全並且有多重使用藥物或正在進 行手術的病人。腎功能如果介於 30-60 mL/min/1.73m2 或是有肝臟疾病、酒精成癮、心衰竭則 應於使用含碘攝影劑前停用 metformin。腎功能 <30mL/min/1.73m2 則禁止使用 metformin。另 外根據研究指出長期使用可能導致 vitamin B12 缺乏。

第四類為 glitazones (Thiazolidinediones)，主要作用為增加胰島素之敏感性，第二代的 glitazones 有 rosiglitazone 及 pioglitazone。常見的副作用有體重增加、水腫、腹瀉、頭痛等。 Glitazones 會增加心衰竭的風險，而在 2007 年經統計分析發現 rosiglitazone 亦可能增加糖尿病 缺血性心血管疾病的機會，因此 2010 年歐洲全面下市，美國則是要求加註警語；2013 年更新 的研究指出 rosiglitazone 與其他糖尿病藥物相比，並不會增加心臟病或是死亡的風險，因此美 國已取消對 rosiglitazone 的限制。此外，除心衰竭，glitazones 可能會增加女性骨折之風險， 而 pioglitazone 可能增加第二型糖尿病罹患膀胱癌的風險 (Diabet Med 2015;32(3):305)。

第五類為 DPP-4 抑制劑 (dipeptidyl peptidase-4)，主要作用為增加腸泌素，目前的 DPP-4 抑制劑共有 5 種：alogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin 及 vildagliptin。DPP-4 抑 制 劑不會增加體重，單獨使用幾乎不會發生低血糖。目前有關 DPP-4 抑制劑（saxagliptin、 alogliptin 及 sitagliptin） 的 研 究 報 告 已 經 發 表（ 依 序 為 SAVOR-TIM 53、EXAMINE 及 TECOS），研究結果顯示這三種 DPP-4 抑制劑不會增加心血管疾病，但在 SAVOR-TIM 53 研 究中發現，>65 歲使用 saxagliptin 會增加心衰竭住院風險，至於原因為何，目前仍未明。針對 肝腎功能不良的病人，則需要依各藥物的使用做調整。

第六類為 SGLT2 抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2)，主要作用於近端腎小管，抑制 尿糖再吸收，以增加腎臟葡萄糖排泄。目前的 SGLT2 抑制劑有 canagliflozin、dapagliflozin、 empagliflozin 三種。單獨使用不易造成低血糖，且有減輕體重之作用。有利尿的效果可能增 加排尿頻率，腎功能不良之病人可能造成低血壓。常見副作用為增加生殖泌尿道感染，此外 也可能造成 LDL 上升，故須定期監測 LDL。去年（2016 年 6 月）美國 FDA 加強警告，使用 canagliflozin 和 dapagliflozin 可能與急性腎急損傷有關。

第二型糖尿病的治療藥物有多種選擇，但需以病人為中心來選擇藥物，其中藥物的副作 用與注意事項則是需要考量的一大重點之一，選擇適當的藥物，才能有效控制血糖，並且減 少病人不適現象並增加病人服藥的順從性。