漫談高尿酸血症

      尿酸是普林(purine)在人體代謝後的最終產物，體內普林在肝臟代謝形成尿酸，最後由腎臟將尿酸排出體外。尿酸池平均為1200mg，每天產生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經尿排泄，另1/3由腸道排出。
　　人體內尿酸有兩個來源: 1/3屬外源性，從食物中核苷酸分解而來的；2/3屬內源性，從體內氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來。高尿酸血症起因於內源性代謝紊亂，較外源性因素更為重要。
　　尿酸濃度會受種族、遺傳基因、性別、年齡的影響，如女性在停經前尿酸值較男性低，但停經後尿酸會增高；青春期前血中尿酸濃度較低，但青春期後則會逐漸增加到接近成年人水準。在正常人體內，在血循環中99%以上以尿酸鈉鹽形式存在。正常值男性平均為5.7mg/dl，女性4.3mg/dl。成年人血中尿酸值大於7.0mg/dL便稱之為高尿酸血症。
　　眾所周知，高尿酸血症容易造成尿酸結晶，導致關節發炎引起急性痛風，兩者直接的關聯已被確認。痛風患者若將血中尿酸濃度治療下降至< 6.0mg/dl，即可有效預防急性發作。積極降尿酸在痛風治療領域已是無庸置疑之共識。
　　但長期無症狀的高尿酸血症是否需治療則爭議多年。原因在於無症狀的高尿酸血症，與其他多種慢性疾病間的因果關聯並無定論。但隨著多項大型研究的數據出現，無症狀之高尿酸血症的重要性逐漸浮現而被重視。
　　根據許多流行病學的調查結果顯示: 無症狀高尿酸血症與心衰竭動脈硬化疾病、慢性腎病都有密切關聯。無症狀高尿酸血症也會增加高血壓、高血脂及糖尿病風險。
　　例如台灣有研究收納993名病患腎功能正常且無微蛋白尿，四年後分析發現高尿酸血症是造成微蛋白尿的重要因子，其中尿酸數值每上升 1 mg/dL發生微蛋白尿的機會增加42%。而微蛋白尿正是慢性腎病與心血管疾病早期標記。2022針對DAPA-HF心衰竭研究的事後分析顯示：尿酸濃度高低與心衰竭病患之預後極度正相關，且為一獨立之危險因子(如下圖一)。

       再以高尿酸血症與慢性腎病為例：慢性腎病會導致血中尿酸濃度逐漸升高，導致尿酸鹽會沉積在腎臟內，造成慢性尿酸鹽腎髓質病變 (urate nephropathy)。這是一種尿酸鹽沈澱於腎髓質的間質處引起慢性發炎與纖維化之疾病，久之腎臟萎縮、功能喪失。另外，高尿酸血症可能引起蛋白尿的發生，造成腎臟間質纖維化，最後腎絲球硬化；而腎素血管收縮素系統(RAAS)的活化，會抑制腎臟內皮細胞功能，誘導血管平滑肌的細胞增生使腎臟中的入球小動脈病變，進而影響腎功能的惡化。若高尿酸血症又合併痛風頻繁發作，則腎功的惡化將更為快速。
　　故早在2013年，台灣之高尿酸血症診治指引中便提及：無症狀高尿酸血症者，若血中尿酸值 > 9.0 mg/dl且有合併症，或是血中尿酸值 > 10 mg/dl，也建議直接給予降尿酸藥物治療。然而此建議至今，仍沒有被健保給付條文接受納入。降尿酸藥物治療的給付，仍必須有痛風發作為前提。但綜合前述，若尿酸高且合併有慢性疾病，在不違反健保給付條文下，都應積極治療讓尿酸值下降，以改善各項慢性病之預後。
　　降尿酸的治療，首重控制食物中的普林攝取最為重要(如下圖二)。 若飲食控制無效，則建議服用降尿酸藥物。藥物主要分為促進尿酸排泄 (如Benzbromarone及 Probenecid) 與抑制尿酸合成 (Allopurinol及 Febuxostat) 兩大類。前者在慢性腎臟病、肝功能不佳或合併有腎結石患者不宜使用，雖為降尿酸第一線用藥，但臨床使用上，療效有限，限制也多，故藥物使用上多以後者為主流。

       Allopurinol為一有效之黃嘌呤氧化媒(XO)抑制劑，可有效抑制尿酸合成。但其嚴重的皮膚副作用：統稱為Allopurinol 過敏症候群 (Allopurinol hypersensitivity syndrome, AHS) 卻讓醫師、病患甚至政府皆極為關注。其發生率高達2%，嚴重時死亡率高達兩成。根據統計，Allopurinol是台灣1999-2015藥害救濟給付案之可疑藥品第一名。故於105年二月，健保特別針對Allopurinol設下使用限制的警語與條文。
　　Febuxostat作用機轉同於Allopurinol，但因其創新且與眾不同的非嘌呤類結構式，除了可大幅下降前述之皮膚過敏併發症外，也對黃嘌呤氧化酶雙向抑制，因而可達到更好的降尿酸療效。目前全世界痛風治療指引，皆建議血中尿酸濃度需治療至< 6.0mg/dl。以此而言，療效不佳之Benzbromarone及副作用極大的Allopurinol，已完全不敷臨床使用。故健保進一步放寬其使用限制，主要便是對肝腎功能不佳的痛風患者，可直接當為第一線藥物使用。
　　雖然目前全世界之高尿酸血症之降尿酸治療準則仍以痛風患者為限，但以目前逐日累積實證醫學的證據而言，推展治療至無痛風症狀之高尿酸患者應指日可待。Febuxostat未來或許可期成為：藉由強力降尿酸作用來保護器官以及心血管系統的利器。