由膀胱癌化學治療 探討Gemcitabine 的使用趨勢

一、前言：

　　根據民國104 年衛生福利部公布十大死因統計結果，惡性腫瘤已蟬連第一位34 年，占104 年度總死亡人數28.6%。其中針對泌尿道癌症的發生統計，男性以攝護腺癌、膀胱癌及腎臟癌為主，女性則為膀胱癌及腎臟癌，顯示膀胱癌對於男性或女性皆為泌尿系統常見之癌症。膀胱癌以組織型態來分類，90% 屬於移行上皮細胞癌，其次為鱗狀上皮細胞癌，最少見為腺癌。膀胱癌初期症狀包含無痛性血尿、排尿疼痛或是排尿習慣改變( 包括頻尿或有尿意卻尿不出來)，但因症狀與其他泌尿道疾病相似，所以常使病人忽略而延誤就醫。

二、膀胱癌分類與治療：

　　膀胱癌根據侵犯肌肉程度，可分為非肌肉侵犯、肌肉侵犯及轉移性癌症三種類型，治療概要如下：
　　1. 非肌肉侵犯性：針對癌變處執行膀胱鏡切除術，同時為降低再發及轉移的風險，需以病理組織分化及預後進行風險評估，並根據評估結果執行術後膀胱內化學藥物灌洗療程：

(1) 低度風險：尿道切除術後盡快執行膀胱內化學藥物灌洗，以mitomycin C 最常使用，其他藥物選擇還有epirubicin 及doxorubicin。
(2) 中度風險：除了術後膀胱內化學藥物灌洗外，在接受手術後3-4 周後開始誘導治療(induction therapy)，以卡介苗BCG 為主，療程為連續6 周，每周灌洗1 次。誘導治療結束後6 周後開始維持性治療(maintenance therapy)，執行時間點為術後第3、6、12 月，連續三周每周灌洗1 次。
(3) 高度風險：延長BCG 膀胱灌注治療至1-3 年，執行時間點為術後第3、6、12、18、24、30、36 月，轉移風險高則建議膀胱切除。

　　2. 肌肉侵犯性：治療以膀胱切除術為主，並接受以cisplatin 為基礎的術前輔助性化學治療，根據2017 年美國NCCN 膀胱癌治療指引建議選項有：

(1)DDMVAC (dose-dense methotrexate、vinblastine、doxorubicin、cisplatin) 搭配生長因子，進行3 至4 個週期(cycle)；
(2)gemcitabine 合併cisplatin，進行4 個週期；
(3)CMV (cisplatin、methotrexate、vinblastine) 進行3 個週期。

　　3. 轉移性膀胱癌： 自1980 年代起cisplatin 為基底的藥品組合即成為標準治療，MVAC(methotrexate、vinblastine、doxorubicin、cisplatin) 為最早，但因為骨髓抑制、腎毒性及感染的副作用，在陸續開發新組合配方後，目前已較少使用，目前根據2017 年美國NCCN 膀胱癌治療指引第一線藥物建議為：

(1)DDMVAC 搭配生長因子；
(2)gemcitabine 合併cisplatin(GC)。

三、轉移性膀胱癌的化學治療：

　　膀胱癌化學治療在沒有組合藥物發展前，平均存活時間僅約3 到6 個月，而從1980 年代起組合藥物的發現，平均存活可延長到一年。其中以cisplatin 為基礎的MVAC 最為知名使用廣泛，在臨床試驗結果中顯示腫瘤反應率(response rate, RR) 為72%，完全有效(completeresponse, CR) 為36%，平均存活時間為13.1 個月，被列為膀胱癌的標準化學治療組合。
　　但MVAC 的副作用對於病人耐受性是很大的考驗，因此後續有改良版的DDMVAC 治療組合，維持methotrexate、vinblastine、doxorubicin 及cisplatin 的藥品組合，但修改治療週期與施打時程，使得methotrexate 及vinblastine 劑量降低為原本的70%，doxorubicin 及cisplatin 提升2 倍劑量，同時合併生長因子，達到降低黏膜炎與骨髓抑制的副作用。根據2001 年發表第三期臨床試驗結果，不論是在療效或是副作用的結果中，DDMVAC 都優於MVAC，且在2005年發表追蹤7 年的臨床試驗結果中，DDMAVC 組存活率為24.6%，而MAVC 組為13.2%，因此目前美國NCCN 膀胱癌治療指引中，第一線建議標準治療組合中已無MAVC。
　　除了DDMAVC 的改良外，gemcitabine 因為在1990 年代的臨床試驗中發現，單一使用即對治療膀胱癌有療效，而成為開發gemcitabine 與cisplatin 組合的契機。根據Von der Maase Het al. 等人執行的臨床試驗結果，將GC 與MVAC 用於治療轉移性膀胱癌，第三期臨床試驗與追蹤7 年的結果皆顯示，GC 組的存活率與MVAC 組相當，但受試病人對療程與副作用的耐受性更佳。因此，目前美國NCCN 膀胱癌治療指引，已將GC 與DDMVAC 同列在第一線標準治療組合，且對於無法使用cisplatin 的病人，gemcitabine 也扮演重要的治療角色。

四、Gemcitabine 用於膀胱癌化學灌洗治療的新趨勢：

　　Gemcitabine 在膀胱癌治療中，主要用於肌肉侵犯及轉移性膀胱癌的組合化學治療，全民健康保險也從2003 年起開放給付於晚期膀胱癌病患。針對非肌肉侵犯性膀胱癌的術後膀胱灌洗，傳統以卡介苗BCG 為主，但仍有20-30% 病人發生復發，甚至進展到肌肉侵犯性膀胱癌。復發會造成病人預後不佳外，且病人的治療選項也更少，因此開始有研究探討對於卡介苗BCG 治療後復發病人，以gemcitabine 用於膀胱內灌注的潛力。
　　根據Dalbagni G et al. 等人在2001 年發表第一期臨床試驗，納入18 位卡介苗BCG 治療失敗但拒絕膀胱切除的病人，研究結果建議以每次灌洗2000mg，連續三周每周兩次的頻次，進行第二期臨床試驗，而2006 年發表的第二期臨床試驗結果，收納30 位病人，治療達完全有效 (complete response, CR) 的比率為50%，同時其中21% 一年內無復發。此外，根據Jones Get al. 等人在2012 年發表的Cochrane 系統性回顧，評估gemcitabine 用於膀胱癌灌洗的療效，雖然目前相關的臨床試驗結果不足，但仍可發現對於高風險病人，甚至是卡介苗BCG 治療後復發病患， gemcitabine 顯示了可作為膀胱癌灌洗藥物選擇的新趨勢。

五、結語：

　　本文藉由回顧不同型態膀胱癌的化學治療，探討gemcitabine 的使用新趨勢。肌肉侵犯與否對於膀胱癌化學治療的方式有高度相關，非肌肉侵犯性以內視鏡切除搭配化學藥物灌洗，而肌肉侵犯性及轉移性膀胱癌，則以cisplatin 為基底的組合式化學治療為首選。Gemcitabine不論在化學藥物灌洗或是組合式化學治療中，透過越來越多研究結果證明，可做為膀胱癌治療的新的治療選擇與發展方向。