Voriconazole 之臨床應用

一、前言
　　Voriconazole 是triazole 類第二代廣效性抗黴菌藥，對酵母菌型(yeast form) 及菌絲型(moldform) 黴菌都有抗菌活性( 見表一)，被核准於治療侵入性麴菌症（Invasive Aspergillosis）、嚴重之侵入性念珠菌感染（serious invasive candida infections）、賽多孢子菌屬（Scedosporiumspp.）和鐮胞菌屬（Fusarium spp.）引起的嚴重黴菌感染及預防高危險患者發生侵入性黴菌感染，包括接受造血幹細胞移植的患者。
　　黴菌不同於細菌，它的細胞膜含有麥角固醇(ergosterol)，所以Voriconazole 的作用機轉是去抑制細胞膜上cytochrome P450 dependent 14α- sterol demethylase，使得lanosterol 無法去甲基化合成麥角固醇，最後導致毒性的methylsterol 蓄積在細胞膜上，因而抑制細胞成長及複製。

二、Voriconazole 之藥物動力學
　　Voriconazole 有口服及靜脈注射兩種劑型，不與食物併服時，口服的生體可用率大於90~96%，當和高脂肪食物併用則減少了30% 的吸收，所以建議飯前至少一小時或飯後二小時服用，但吸收不受胃酸影響。Voriconazole 的分佈體積是4L/kg，而蛋白結合率有58%。
　　Voriconazole 在肝臟被CYP 2C19、CYP 2C9 和CYP 3A4 所代謝，其中CYP 2C19 是最主要，因CYP 2C19 表現出基因多型性(genetic polymorphism)，有15~20% 亞洲人是低CYP 2C19 表現者，因而會增加血中濃度至2~4 倍，另外Voriconazole 也會抑制前三種酵素的代謝作用，以CYP 3A4 的抑制最強，CYP 2C19 及CYP 2C9 為中等程度，因此藥物併用上需要特別注意交互作用( 見表二) 。

　　Voriconazole 只有5% 的藥物以原型排泄於尿中，對於腎功能不全患者，當CrCl ≥50 mL/min 時不需調整劑量。注射劑型的Voriconazole 溶於sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBECD)，在血漿中分解成cyclodextrin，並由腎臟排除。在動物模型中已證實hydroxypropyl β-cyclodextrin的腎毒性，雖未觀察到對人類腎功能的影響，基於目前還不清楚累積血漿中的後果，對於CrCl <50 mL/min 患者建議轉換為口服劑型，除非評估益處大於風險，注射劑型使用的同時也要密切監測血清肌酸酐的變化( 見表三) 。
　　常見副作用是可逆性的視覺障礙，如出現閃光(photopsia) 及視覺模糊(<30%)，一般不需因此停止治療，次常見為皮膚紅疹(<10%)、肝臟酵素上升(<15%)，其他副作用有頭痛、噁心、嘔吐(<5%)、下痢、腹痛(<10%) 和視幻覺。

三、臨床應用
　　過去幾十年來因嚴重疾病或免疫功能受損，伺機性黴菌感染逐漸增加，而麴菌屬(Aspergillus species) 導致的侵入性感染是最主要病原菌。對侵入性麴菌症的初級治療，Amphotericin B 是首選藥物，但根據研究，比較12 週voriconazole 治療侵入性麴菌症和傳統Amphotericin B， 在臨床反應率(Voriconazole: 52.8%; Amphotericin B: 31.6%) 和存活率(Voriconazole: 70.8%; Amphotericin B: 57.9%)，Voriconazole 都不劣於Amphotericin B 治療，也因毒性較傳統Amphotericin B 治療來的低，更提供較安全的藥物選擇。
　　在2016 年美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America) 麴菌症治療指引，已將Voriconazole 列為侵入性肺部麴菌症(invasive pulmonary aspergillosis) 的首選藥物。另外，肺外麴菌症( 如中樞神經系統、眼內炎、心內膜炎、心包炎、心肌炎、骨髓炎、關節炎等麴菌症) 依不同部位有不同治療方式，但藥物可選擇Voriconazole。
　　念珠菌屬(Candida species) 也是一種伺機性感染菌，程度輕的可感染人類表皮或黏膜，嚴重可感染到全身甚至危及生命都有可能。而侵入性感染最常見的五種致病菌有C. albicans、C.glabrata、C. tropicalis、C. parapsilosis 和C. krusei，Voriconazole 除了對C. glabrata 無效外，其他都具有感受性。
　　Voriconazole 可用於治療鐮胞菌屬、賽多孢子菌屬之嚴重黴菌感染。鐮胞菌屬是造成侵入性感染的第二常見菌絲型黴菌，容易感染的族群有嗜中性球低下、移植體對宿主反應(Graft-versus-Host Disease, GVHD) 及免疫抑制的病人。Voriconazole 在一項大型研究，107人的接受Voriconazole 治療賽多孢子菌屬感染，其中70 人屬尖端賽多孢子菌(Scedosporiumapiospermum) 感染，Voriconazole 對尖端賽多孢子菌有66% 的臨床反應率。
四、結論
　　Voriconazole 是抗黴菌治療新選擇，由於有口服和注射劑型方便藥物轉換。使用上需注意藥物間交互作用，尤其在肝臟代謝的CYP 2C19、CYP 2C9 和CYP 3A4 酵素影響，劑量相對要予以調整。黴菌的治療並非只有藥物的感受性，最大的影響是宿主的免疫能力和藥物對感染部位的穿透力，需要時可配合非藥物治療( 如外科介入)。藥物的選擇可依據病情嚴重程度及菌種對藥物感受性而定，提高使用抗黴菌藥物的正當性，以避免抗藥性菌株不斷增加。