Celecoxib 在骨關節炎治療中的角色

　　骨關節炎Osteoarthritis(OA) 是一種慢性的退化性骨關節疾病，通常好發於老年人族群 ，亦常成為老年族群行動不便的成因之一。目前治療的建議範圍相當廣泛，第一線的非藥物治療部分包含減重、肌耐力訓練、物理治療、輔具使用或外科手術。另外藥物治療的主要目的為短期緩解急性關節疼痛。目前臨床上常使用的口服藥物主要為NSAIDs、 Tramadol 等。其中non-steroidal anti-inflammatory drugs，一般簡稱NSAIDs ，是臨床最常用的骨關節炎症狀治
療藥物，具有抗發炎鎮痛和解熱效果。一般來說，使用NSAIDs 藥物帶來的益處通常相當有限，但其潛在的風險卻很顯著。除了胃腸道不良反應是上述傳統NSAIDs 治療中的最主要的不良反應之外，在過去， NSAIDs 在患有心血管疾病病人中的安全性仍一直受到爭議。尤其骨關節炎患者因為關節疼痛而容易行動不便，變得更容易老化、超重，進而可能會有較高的心血管疾病風險，究竟這類病人應該採用哪種關節疼痛治療藥物最好，一直是臨床醫療人員所關注的議題。
　　研究指出約有20％～ 40％使用標準劑量NSAIDs 治療幾週後的病人，出現消化道不良反應。一般認為可使用包括celecoxib 在內的COX-2 選擇性藥物改善此項副作用。一項12 週大規模試驗針對來自39 個國家的13274 名骨關節炎患者，隨機分配到celecoxib 100 或200mg BID，diclofenac 50mg BID 或naproxen 500mg BID 進行治療。結果顯示，兩種不同劑量的celecoxib 在治療骨關節炎方面與NSAIDs 一樣有效。與celecoxib 組(0.1/100 patient-years) 相
比，非選擇性NSAIDs 組有較多的胃潰瘍發生（0.8/100 patient-years）。(odds ratio = 7.02; 95% confidence interval [CI]， 1.46 to 33.80; P = 0.008) 。針對上消化道不良事件分析發現，無論有無併用aspirin，與非選擇性NSAIDs 組相比，celecoxib 組的潰瘍併發症都較少，但只有在無併用aspirin 組，差異有達到統計學意義。此外心血管事件的發生率較低，各組間差異無統計學意義。
　　2005 年美國 FDA 針對 celecoxib 發佈藥物安全警訊，表示在隨機臨床試驗發現使用celecoxib 和較高的心血管疾病風險相關，基於現有的證據，FDA 要求所有 NSAIDs 仿單必須加註警語 (boxed warning)，告知潛在的心血管疾病風險，且全部的 NSAIDs 在剛做完冠狀動脈繞道手術 (CABG, coronary artery bypass graft) 的病患皆為使用禁忌，也就是 NSAIDs 不能使用在 CABG 術後止痛。會有這樣的結果是由於 2004 年被中止的 Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) trial，發現使用平均 33 個月 celecoxib 會增加心血管疾病的風險 (death from CV causes,myocardial infarction,stroke)，且越高的劑量，風險越高，使用 200 mg BID 的風險為2.8 倍，使用 400 mg BID 的風險為 3.4 倍。
　　
　　因Aspirin 以外的非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs) 使用後可能增加心臟疾病發作或中風的風險，美國 FDA 審查相關訊息後，再次要求廠商加強所有 NSAIDs 藥品標籤上的警示，美國FDA 同時要求所有非處方類(OTC，over-the-counter) non-aspirin NSAIDs 也應更新藥品標籤上的警示。2015 年7 月9 日美國FDA 重新要求修訂標籤上的警示內容反映以下訊息：
●　心臟疾病發作與中風的副作用，最早可能在開始使用 NSAIDs 的一周內發生，長時間使用 NSAIDs 風險可能會增加。
●　使用較高劑量者，心臟疾病發作與中風的風險會增加。
●　不管本身有無罹患心臟疾病或具有危險因子，服用 NSAIDs 均有可能增加心臟疾病發作與中風的風險。
●　本身罹患心臟疾病及具有危險因子的病人服用 NSAIDs 後心臟疾病發作或中風的風險會比沒有心臟疾病及危險因子的病人高。
●　服用 NSAIDs 的病人在第一次心臟病發作後一年內死亡的可能性高於沒有服用NSAIDs 的病人。
●　服用 NSAIDs 可能會增加心臟衰竭的風險。
●　FDA 建議，病人與醫療專業人員需留意 NSAIDs 的心臟相關副作用，病人在服用
NSAIDs 期間如果遇到胸痛、呼吸短促、呼吸困難、身體單側無力或口齒不清的症狀需立刻就醫。
　　不過近年來也有一些大型安全性研究發表不同的結果。2016 年12 月發表的PRECISION 研究中，共有24081 名病人被隨機分配到celecoxib 組（平均日劑量，209±37mg），naproxen 組（852±103mg） 或ibuprofen（2045±246mg）， 治療時間20.3±16.0 個月， 平均追蹤時間34.1±13.4 個月。試驗期間，68.8％的患者停止服用研究藥物，27.4％的患者停止追蹤。在意向分析中，celecoxib 組有188 名患者（2.3％），naproxen 組有201 名患者（2.5％），ibuprofen組有218 名患者（2.7％）發生更大心血管不良事件。celecoxib 與naproxen 的風險比為0.93，95％信賴區間[CI] 為0.76-1.13; celecoxib 與ibuprofen 的風險比為0.85，95％ CI 為0.70-1.04;兩種比較的非劣效性均為P <0.001。顯示celecoxib 在心血管安全性方面不劣於ibuprofen 或naproxen。
　　
　　骨關節炎的治療目標主要為病人減輕疼痛、提升肢體活動程度、改善關節損傷程度。治療方面應以非藥物治療為優先，必要時可短期使用口服或外用止痛藥物改善急性疼痛症狀。與其他所有藥物一樣，當使用celecoxib( 或其他NSAIDs) 作為症狀治療，就需要做風險評估。雖然無法避免潛在的不良反應，但是能協助改善病人生活品質以及疼痛所造成的不適感。在使用NSAIDs 前，應先評估胃腸道出血或潰瘍的風險，尤其是老年人、之前使用NSAIDs 曾發
生消化系統不良反應、正在使用抗凝血劑等。對於急性MI、有冠狀動脈疾病或有心血管疾病
風險因素的病人，ACC/AHA Guideline 建議如果初始治療使用 acetaminophen、tramadol 或低劑量narcotics 後仍是無效，可使用非選擇性NSAIDs(such as naproxen)。而COX-2 選擇性藥物應作為不能耐受以上藥物或初始治療後仍無效的選擇藥物(Level of Evidence: C)。另外，若使用acetaminophen、 tramadol 或低劑量 narcotics 後，若能維持可接受的疼痛控制，則盡量避免給予NSTE-ACS 或慢性骨骼肌肉不適病人(chronic musculoskeletal discomfort)COX-2 選擇性藥物 (Level of Evidence: B)。